【技术实现步骤摘要】
本申请涉及phb2作为肿瘤免疫治疗的靶点及用途，属于生化。
技术介绍
1、目前，肿瘤的主要治疗手段包括手术、放疗、化疗及靶向治疗，但是这些疗法却不能让多数晚期实体瘤患者的长期生存获益。随着肿瘤学、免疫学等相关学科的不断发展和交叉渗透，肿瘤免疫治疗被人们视为最有希望攻克晚期实体瘤的新型疗法。t细胞免疫疗法是当下肿瘤治疗领域最具前景的治疗技术，其中免疫检查点抑制剂(immune checkpointblockade,icb)在治疗肿瘤过程中展现出较好的疗效。目前代表性的免疫检查点阻断疗法包括抗程序性死亡受体1(pd-1)、抗程序性死亡配体1(pd-l1)和抗细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(ctla-4)抗体治疗，我国2018年上市了靶向pd-1/pd-l1的免疫检查点药物，为黑色素瘤和非小细胞肺癌等多种实体瘤患者带来了长期的生存获益。
2、然而，肿瘤免疫治疗仍然面临巨大挑战，肿瘤免疫治疗作为有效且重要的肿瘤治疗方法，在临床应用过程中仍存在许多不确定性因素。例如，pd1/pd-l1治疗的应答率只有约20％，部分应答者仍占主要比例，而且有1/3有应答的患者治疗后出现获得性耐药最终导致疾病复发。因此，患者对肿瘤免疫治疗的反应不同、疗效个体差异大等特点，使得抗肿瘤免疫治疗面临诸多挑战。
3、线粒体能量代谢调控是细胞发育的重要机制。当细胞处于正常生理状态下，线粒体的碎片化程度依赖于线粒体不断进行地分裂与融合的动力学平衡，分裂是线粒体网络断裂的过程，融合是相反的过程。线粒体动力学具有高度可塑性，若融合或分裂的某个过程受到抑
4、phb是维持线粒体功能和能量代谢的重要分子，在进化上是一组高度保守的蛋白，广泛存在于多种细胞中。人phb基因包含phb1和phb2两个亚型。phb1基因定位于染色体17q21区，编码相对分子量为32kd的phb1蛋白；phb2基因定位于染色体12p13，编码分子量为37kd的phb2蛋白。研究表明，phb的表达与黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌等多种肿瘤的增殖转移及代谢有关，抑制phb表达可以抑制肿瘤细胞生长和代谢水平，评估肿瘤发生风险，提高对化疗药紫杉醇的敏感性。然而，目前还不知道phb2是否参与调控免疫功能，尤其是肿瘤免疫功能，同时，phb2对线粒体形态和功能的影响及机制尚不清楚。
技术实现思路
1、基于上述背景，本专利通过实验提出phb2可以成为新的免疫检查点，靶向phb2可减少细胞耗竭程度，为肿瘤免疫治疗提供新的靶点。
2、本申请的第一个目的在于提出phb2基因或phb2蛋白作为免疫检查点的用途，以解决现有技术中phb2是否参与调控免疫功能还未知的问题。
3、进一步地，phb2基因或phb2蛋白作为肿瘤免疫治疗靶点的用途，以解决现有技术中phb2是否参与调控肿瘤免疫功能还未知的问题。
4、进一步地，phb2基因或phb2蛋白可作为肿瘤免疫检查点。
5、进一步地，抑制phb2基因或phb2蛋白的表达，可抑制细胞内线粒体融合，使线粒体碎片化增加，使线粒体代谢水平升高，增强细胞在体内或体外的抗肿瘤功能。
6、进一步地，细胞为肿瘤细胞或t细胞。
7、进一步地，t细胞为cd8+t细胞。
8、进一步地，肿瘤细胞为海拉细胞系。
9、肿瘤免疫主要依赖适应性免疫，在诸多免疫细胞中，t细胞是特异性杀伤肿瘤细胞和抵抗病菌感染的主要执行者。目前，越来越多的研究表明肿瘤微环境中的肿瘤杀伤细胞(cd8+t细胞，ctl)耗竭，是肿瘤获得免疫逃逸能力的关键，也是制约肿瘤免疫治疗效果的重要原因。耗竭的cd8+t细胞高表达pd-1，如果能够有效减缓患者体内自身的cd8+t细胞耗竭程度，掌握在体激活t细胞技术，将能够提高肿瘤免疫功能，从而为突破目前的肿瘤免疫治疗困境带来希望。线粒体代谢是cd8+t细胞发育分化的关键决定因素。在初始cd8+t细胞受到抗原刺激活化过程中，t细胞改变自身的代谢方式用以获取更多能量，以支撑后续细胞增殖和功能分化所需，表现为线粒体碎片化程度增加，线粒体代谢的氧化磷酸化水平增加。线粒体碎片化程度不仅影响细胞稳态、生物能学和氧化还原过程，还与t细胞的命运决定、功能活化以及免疫突触形成密切相关。
10、本申请的第二个目的在于提出phb2基因或phb2蛋白作为药物靶点在体外合成、筛选肿瘤免疫治疗药物中的用途，药物对phb2基因或其表达产物具有抑制作用；
11、或者，
12、对phb2基因或phb2蛋白具有抑制作用的药物在制备治疗或预防肿瘤的治疗产品或预防产品方面的用途。
13、在其中一个优选方案中，药物为能够对肿瘤的发生、发展产生治疗、缓解、抑制、调节的有益作用的产品；药物为单一制剂或包含有效量制剂成分的组合物。
14、在另一个优选方案中，药物具有下调phb2基因复制、转录、翻译或其蛋白表达产物的功能。
15、在另一个优选方案中，药物靶向线粒体phb2，可起到以下作用中的一项或多项：1)提高细胞内线粒体代谢水平；2)细胞内线粒体碎片化程度增加；3)抑制细胞内线粒体融合。
16、在另一个优选方案中，药物靶向线粒体phb2增强cd8+t细胞线粒体代谢水平，可起到以下作用中的一项或多项：1)增强cd8+t细胞对肿瘤的杀伤活性；2)增强cd8+t细胞的效应功能；3)促进cd8+t细胞的增殖；4)减少cd8+t细胞的耗竭程度；5)下调cd8+t细胞的pd-1表达；6)提高ifn-γ细胞因子的表达水平；7)提高tnf-α细胞因子的表达水平；8)提高cd8+t细胞线粒体代谢水平：耗氧率升高，或体外产酸率升高；9)cd8+t细胞内线粒体碎片化程度增加；10)抑制cd8+t细胞内线粒体融合。
17、在另一个优选方案中，药物包括：phb2核酸抑制物，phb2蛋白抑制剂，phb2基因缺陷构建物中的一种或多种。
18、本申请的第三个目的在于提出对phb2基因或phb2蛋白具有抑制作用的药物在制备pd-1抑制剂中的用途；
19、或者，
20、对phb2基因或phb2蛋白具有抑制作用的药物与pd-1单抗联用在制备治疗或预防肿瘤的治疗产品或预防产品方面的用途。
21、进一步地，pd-1单抗为替雷利珠单抗、尼伏单抗、潘利珠单抗、阿替珠单抗、度伐单抗、阿维单抗或特瑞普利单抗。
22、应当理解的是，在临床应用中，pd-1单抗既可以是上述目前已经临床应用的产品，同样也可以是未来新本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.PHB2基因或PHB2蛋白作为免疫检查点的用途。
2.如权利要求1中所述的用途，PHB2基因或PHB2蛋白作为肿瘤免疫治疗靶点的用途。
3.如权利要求2中所述的用途，PHB2基因或PHB2蛋白可作为肿瘤免疫检查点。
4.如权利要求3中所述的用途，抑制PHB2基因或PHB2蛋白的表达，可抑制细胞内线粒体融合，使线粒体碎片化增加，使线粒体代谢水平升高，增强细胞在体内或体外的抗肿瘤功能。
5.如权利要求4中所述的用途，所述细胞为肿瘤细胞或T细胞。
6.如权利要求5中所述的用途，所述T细胞为CD8+T细胞。
7.如权利要求5中所述的用途，所述肿瘤细胞为海拉细胞系。
8.PHB2基因或PHB2蛋白作为药物靶点在体外合成、筛选肿瘤免疫治疗药物中的用途，所述药物对PHB2基因或其表达产物具有抑制作用；
9.如权利要求8中所述的用途，其特征在于，所述药物为能够对肿瘤的发生、发展产生治疗、缓解、抑制、调节的有益作用的产品；所述药物为单一制剂或包含有效量制剂成分的组合物。
10.如权利要求
11.如权利要求8中所述的用途，其特征在于，所述药物靶向线粒体PHB2，可起到以下作用中的一项或多项：1)提高细胞内线粒体代谢水平；2)细胞内线粒体碎片化程度增加；3)抑制细胞内线粒体融合。
12.如权利要求8中所述的用途，其特征在于，所述药物靶向线粒体PHB2增强CD8+T细胞线粒体代谢水平，可起到以下作用中的一项或多项：1)增强CD8+T细胞对肿瘤的杀伤活性；2)增强CD8+T细胞的效应功能；3)促进CD8+T细胞的增殖；4)减少CD8+T细胞的耗竭程度；5)下调CD8+T细胞的PD-1表达；6)提高IFN-γ细胞因子的表达水平；7)提高TNF-α细胞因子的表达水平；8)提高CD8+T细胞线粒体代谢水平：耗氧率升高，或体外产酸率升高；9)CD8+T细胞内线粒体碎片化程度增加；10)抑制CD8+T细胞内线粒体融合。
13.如权利要求8中所述的用途，其特征在于，所述药物包括：PHB2核酸抑制物，PHB2蛋白抑制剂，PHB2基因缺陷构建物中的一种或多种。
14.对PHB2基因或PHB2蛋白具有抑制作用的药物在制备PD-1抑制剂中的用途；
15.如权利要求14中所述的用途，其特征在于，所述的PD-1单抗为替雷利珠单抗、尼伏单抗、潘利珠单抗、阿替珠单抗、度伐单抗、阿维单抗或特瑞普利单抗。
16.对PHB2基因或PHB2蛋白具有抑制作用的药物与CTLA-4单抗联用在制备治疗或预防肿瘤的治疗产品或预防产品方面的用途。
17.对PHB2基因或PHB2蛋白具有抑制作用的药物在制备线粒体融合抑制剂中的用途。
18.如权利要求1-17中任意一项所述的用途，其特征在于，所述肿瘤包括黑色素瘤、宫颈癌、结直肠癌、肺癌、脑瘤、淋巴瘤。
...【技术特征摘要】
1.phb2基因或phb2蛋白作为免疫检查点的用途。
2.如权利要求1中所述的用途，phb2基因或phb2蛋白作为肿瘤免疫治疗靶点的用途。
3.如权利要求2中所述的用途，phb2基因或phb2蛋白可作为肿瘤免疫检查点。
4.如权利要求3中所述的用途，抑制phb2基因或phb2蛋白的表达，可抑制细胞内线粒体融合，使线粒体碎片化增加，使线粒体代谢水平升高，增强细胞在体内或体外的抗肿瘤功能。
5.如权利要求4中所述的用途，所述细胞为肿瘤细胞或t细胞。
6.如权利要求5中所述的用途，所述t细胞为cd8+t细胞。
7.如权利要求5中所述的用途，所述肿瘤细胞为海拉细胞系。
8.phb2基因或phb2蛋白作为药物靶点在体外合成、筛选肿瘤免疫治疗药物中的用途，所述药物对phb2基因或其表达产物具有抑制作用；
9.如权利要求8中所述的用途，其特征在于，所述药物为能够对肿瘤的发生、发展产生治疗、缓解、抑制、调节的有益作用的产品；所述药物为单一制剂或包含有效量制剂成分的组合物。
10.如权利要求8中所述的用途，其特征在于，药物具有下调phb2基因复制、转录、翻译或其蛋白表达产物的功能。
11.如权利要求8中所述的用途，其特征在于，所述药物靶向线粒体phb2，可起到以下作用中的一项或多项：1)提高细胞内线粒体代谢水平；2)细胞内线粒体碎片化程度增加；3)抑制细胞内线粒体融合。
12...
【专利技术属性】
技术研发人员：潘璠，房丽晶，李红昌，李芳芳，
申请(专利权)人：深圳理工大学筹，
类型：发明
国别省市：
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