【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及人类和兽类医学的药物产品领域，特别涉及可溶性环氧化物水解酶(seh)抑制剂及其治疗的适应症。
技术介绍
1、共有100篇以上专利公开描述了基于不同化学结构的多种seh抑制剂，例如酰胺类、硫代酰胺类、脲类、硫脲类、氨基甲酸酯类、酰肼类和查耳酮氧化物类(例如，参考h.c.shen,"soluble epoxide hydrolase inhibitors:a patent review",expert opinther patents 2010,vol.20,pp.941-956，149篇参考文献的综述；c.-p.sun et al.“discovery of soluble epoxide hydrolase inhibitors from chemical synthesisand natural products”,j med chem.2021,vol 64,pp 184-215，244篇参考文献的综述)。
2、seh抑制已与若干有益的生物效应相关联，其可以转化成若干治疗性治疗(例如，参考h.c.shen and b.d.hammock,"discovery of inhibitors of soluble epoxidehydrolase:a target with multiple potential therapeutic indications",j medchem.2012,vol.55,pp.1789-1808，117篇参考文献的综述；k.m.wagner et al.“solublee
3、更具体地，以下引用的文献描述了seh抑制治疗以下疾病的有效性：高血压(recent pat cardiovasc drug discov.2006jan；1(1):67-72)，动脉粥样硬化(jcardiovasc pharmacol.2008oct；52(4):314-23)，肺疾病，例如慢性阻塞性肺疾病、哮喘、结节病和囊性纤维化(am j respir cell mol biol.2012may；46(5):614-22/am j respircrit care med.2014oct 15；190(8):848-50/resp.res.,2018,19:236/freerad.biol.med.,2012,53,160)，肾脏疾病，例如急性肾损伤、糖尿病性肾病、慢性肾病、高血压介导性肾病和高脂肪饮食介导性肾损伤(bioorg med chem lett.2014jan 15；24(2):565-70/am j physiol renal physiol.2013jan 15；304(2):f168-76/am jphysiol renalphysiol.2014oct 15；307(8):f971-80/frontiers pharmacol.2019,9:1551/proc natlacad sci usa.2019,116:5154-5159)，中风(j biol chem.2014dec 26；289(52):35826-38/plos one.2014may 13；9(5):e97529)，疼痛(j agric food chem.2011apr 13；59(7):2816-24/inflamm allergy drug targets.2012apr；11(2):143-58)，神经病理性疼痛(jagric food chem.2011apr13；59(7):2816-24/drug discov today 2015nov；20(11):1382-90/proc natl acad sci u s a.2015jul 21；112(29):9082-7)，炎症(inflammallergy drug targets.2012apr；11(2):143-58/proc natl acad sci u s a.2005jul12；102(28):9772-7)，胰腺炎，特别是急性胰腺炎(mol pharmacol.2015aug；88(2):281-90)，免疫障碍(wo 00/23060a2)，神经发育障碍，例如精神分裂症和自闭症谱系障碍(procnatl acad sci usa,2019,116:7083-7088)，眼部疾病(wo 2007/009001 a1/frontierspharmacol.2019,10:95)，特别是糖尿病性角膜病(diabetes.2018jun；67(6):1162-1172)，湿性年龄相关性黄斑变性(acs chem biol.2018jan 19；13:45-52)和视网膜病变(nature.2017dec 14；552(7684):248-252)，例如早发性视网膜病变和糖尿病性视网膜病变，癌症(prog lipid res.2014jan；53:108-23)，肥胖症(nutr metab cardiovascdis.2012jul；22(7):598-604)，包括肥胖引起的结肠炎症(proc natl acad sci u sa.2018may 15；115(20):5283-5288)，糖尿病(proc natl acad sci u s a.2011may 31；108(22):9038-43)，代谢综合征(exp diabetes res.2012；2012:758614)，子痫前期(med.hypotheses,2017oct；108:81-5)，神经性厌食症(“pharmacokinetic optimizationof six soluble epoxide hydrolase inhibitors for the therapeutic use in amurine model of anorexia”abstracts of papers,241st acs national meeting&exposition,anaheim,ca,united states,march 27-31,2011(2011),medi-92)，抑郁症(jneurosci res.2017dec；95(12):2483-2492)，男性性功能障碍(biomed.&pharmacother.2019,115:108897)，例如勃起功能障碍(phytother res.2016jul；30(7):1119-27)，伤口愈合(j surg res.2013jun15；182(2):362-7/biorxiv.2019march 8,doi:10.1101/571984)，nsaid引起的溃疡(j pharmacol exp ther.2016jun；357(3):529-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，G1是N。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中，R1是含有羰基的基团，其选自：a1)直链或支链C3-C6酰基，C3-C6环烷基-C(＝O)，它们都任选地被选自卤素原子、氰基(C≡N)、三氟甲氧基(OCF3)和C1-C6烷氧基的1个取代基取代，a2)三氟乙酰基、3,3,3-三氟丙酰基、四氢吡喃羰基、氧杂环丁烷羰基或(四氢-2H-噻喃)羰基，和a3)C6-C14-芳基羰基或C4-C14-杂芳基羰基，其中杂芳基基团在环系中具有5至14个成员和选自N、O和S的1至3个杂原子，它们都任选地被选自卤素原子、氰基(C≡N)、三氟甲基(CF3)、三氟甲氧基(OCF3)、五氟硫醇基(SF5)、磺酰基(SO3H)、羧基(COOH)、酯基(COOR4)、氨基(NH2)、单-C1-C6烷基氨基、双-C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基的1至4个取代基取代。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中，R1选自直链或支链C3-C6酰基，C3-C6环烷基-C
5.根据权利要求2所述的化合物，其中，R1是苯基，所述苯基可以任选地被选自卤素原子、C1-C6酰基、氰基(C≡N)、三氟甲基(CF3)、三氟甲氧基(OCF3)、五氟硫醇基(SF5)、磺酰基(SO3H)、氟磺酰基(SO2F)、羧基(COOH)、酯基(COOR4)、氨基(NH2)、单-C1-C6烷基氨基、双-C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烷氧基羰基甲基的1至4个取代基取代。
6.根据权利要求2所述的化合物，其中，R1是含有磺酰基的基团，所述含有磺酰基的基团选自直链或支链C1-C6烷基磺酰基、C3-C6环烷基磺酰基和C6-C10芳基磺酰基，它们可以任选地被选自卤素原子、硝基(NO2)、氰基(C≡N)、三氟甲基(CF3)、三氟甲氧基(OCF3)、五氟硫醇基(SF5)、磺酰基(SO3H)、羧基(COOH)、酯基(COOR4)、氨基(NH2)、单-C1-C6烷基氨基、双-C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基羰基甲基的1至2个取代基取代，优选地，R1选自C1-C6烷基磺酰基和C3-C6环烷基磺酰基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中，G1是-CH-基团，并且R1是苯氧基，所述苯氧基可以是未取代的，或者被选自COOH、COOR4、CONH2、CN、氟、氯、三氟甲基、环丙基和OH的1至2个基团取代。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中，R2为氯或氟原子，优选地，当G1为氮时R2为氟原子，当G1为CH时R2为氯原子。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中，R3均为氢原子。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其选自：
11.一种药学或兽医学组合物，包括治疗有效量的根据权利要求1至10中任一项所述的化合物。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或根据权利要求12所述的组合物，其用于作为药物的用途。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或根据权利要求11所述的组合物，其用于在包括人的动物中治疗或预防易于通过抑制可溶性环氧化物水解酶而改善的疾病或病症的用途。
14.根据权利要求13所述的用途的化合物或组合物，其中，所述疾病或病症选自：高血压，动脉粥样硬化，肺疾病，例如慢性阻塞性肺疾病、哮喘、结节病和囊性纤维化，肾脏疾病，例如急性肾损伤、糖尿病性肾病、慢性肾病、高血压介导性肾病和高脂肪饮食介导性肾损伤，中风，疼痛，神经病理性疼痛，炎症，胰腺炎，特别是急性胰腺炎，免疫性疾病，神经发育障碍，例如精神分裂症和自闭症谱系障碍，眼部疾病，特别是糖尿病性角膜病、湿性年龄相关性黄斑变性和视网膜病变，例如早发性视网膜病变和糖尿病性视网膜病变，癌症，肥胖症，包括肥胖引起的结肠炎，糖尿病，代谢综合征，子痫前期，神经性厌食症，抑郁症，男性性功能障碍，例如勃起功能障碍，伤口愈合，NSAID引起的溃疡，气肿，痒病，帕金森氏病，关节炎，心律失常，心脏纤维化，阿尔茨海默病，雷诺氏综合征，C型尼曼-匹克病，心肌病，血管性认知功能障碍，轻度认知功能障碍，炎症性肠病，肝硬化，非酒精性脂肪肝，非酒精性脂肪性肝炎，肝纤维化，骨质疏松症，慢性牙周炎...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，g1是n。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中，r1是含有羰基的基团，其选自：a1)直链或支链c3-c6酰基，c3-c6环烷基-c(＝o)，它们都任选地被选自卤素原子、氰基(c≡n)、三氟甲氧基(ocf3)和c1-c6烷氧基的1个取代基取代，a2)三氟乙酰基、3,3,3-三氟丙酰基、四氢吡喃羰基、氧杂环丁烷羰基或(四氢-2h-噻喃)羰基，和a3)c6-c14-芳基羰基或c4-c14-杂芳基羰基，其中杂芳基基团在环系中具有5至14个成员和选自n、o和s的1至3个杂原子，它们都任选地被选自卤素原子、氰基(c≡n)、三氟甲基(cf3)、三氟甲氧基(ocf3)、五氟硫醇基(sf5)、磺酰基(so3h)、羧基(cooh)、酯基(coor4)、氨基(nh2)、单-c1-c6烷基氨基、双-c1-c6烷基氨基、羟基、c1-c6烷氧基和c1-c6烷基的1至4个取代基取代。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中，r1选自直链或支链c3-c6酰基，c3-c6环烷基-c(＝o)，它们任选地被f原子或氰基、三氟乙酰基、3,3,3-三氟丙酰基、四氢吡喃羰基、氧杂环丁烷羰基、(四氢-2h-噻喃)羰基取代，优选地r1选自2-甲基丁酰基、环丙基-c(＝o)和四氢吡喃羰基。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中，r1是苯基，所述苯基可以任选地被选自卤素原子、c1-c6酰基、氰基(c≡n)、三氟甲基(cf3)、三氟甲氧基(ocf3)、五氟硫醇基(sf5)、磺酰基(so3h)、氟磺酰基(so2f)、羧基(cooh)、酯基(coor4)、氨基(nh2)、单-c1-c6烷基氨基、双-c1-c6烷基氨基、羟基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基、c3-c6环烷基和c1-c6烷氧基羰基甲基的1至4个取代基取代。
6.根据权利要求2所述的化合物，其中，r1是含有磺酰基的基团，所述含有磺酰基的基团选自直链或支链c1-c6烷基磺酰基、c3-c6环烷基磺酰基和c6-c10芳基磺酰基，它们可以任选地被选自卤素原子、硝基(no2)、氰基(c≡n)、三氟甲基(cf3)、三氟甲氧基(ocf3)、五氟硫醇基(sf5)、磺酰基(so3h)、羧基(cooh)、酯基(coor4)、氨基(nh2)、单-c1-c6烷基氨基、双-c1-c6烷基氨基、羟基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基和c1-c6烷氧基羰基甲基的1至2个取代基取代，优选地，r1选自c1-c6烷基磺酰基和c3-c6环烷基磺酰基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中，g1是-ch-基团，并且r1是苯氧基，所述苯氧基可以是未取代的，或者被选自cooh、coor4、conh2、cn、氟、氯、三氟甲基、环丙基和oh的1至2个基团取代。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中，r2为氯或氟原子，优选地，当g1为氮时r2为氟原子，当g1为ch时r2为氯原子。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中，r3均为氢原子。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其选自：
11.一种药学或兽医学组合物，包括治疗有效量的根据权利要求1至10中任一项所述的化合物。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或根据权利要求12所述的组合物，其用于作为药物的用途。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或根据权利要求11所述的组合物，其用于在包括人的动物中治疗或预防易于通过抑制可溶性环氧化物水解酶而改善的疾病或病症的用途。
14.根据权利要求13所述的用途的化合物或组合物，其中，所述疾病或病症选自：高血压，动脉粥样硬化，肺疾病，例如慢性阻塞性肺疾病、哮喘、结节病和囊性纤维化，肾脏疾病，例如急性肾损伤、糖尿病性肾病、慢性肾病、高血压介导性肾病和高脂肪饮食介导性肾损伤，中风，疼痛，神经病理性疼痛，炎症，胰腺炎，特别是急性胰腺炎，免疫性疾病，神经发育障碍，例如精神分裂症和自闭症谱系障碍，眼部疾病，特别是糖尿病性角膜病、湿性年龄相关性黄斑变...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·科多尼一世·吉斯伯特，C·G·格里安·费雷，M·帕拉斯·利比里亚，S·瓦兹克斯·克鲁兹，吴裕敏，
申请(专利权)人：巴塞罗那大学，
类型：发明
国别省市：
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