【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种新型krasg12c抑制剂及其制备方法与用途。
技术介绍
1、本专利技术通常涉及新的化合物及其制备方法以及作为kras g12c抑制剂(例如用于治疗癌症)的用途。
2、ras代表一组紧密相关的189个氨基酸(分子量21kda)的单体球状蛋白，其与质膜相关，并结合gdp或gtporas作为分子开关。当ras含有结合的gdp时，它处于静止或关闭状态，并且处于“非活动状态”。响应细胞暴露于某些促进生长刺激时，ras被诱导将其结合的gdp转换成gtp。与gtp结合后，ras被“打开”，并且能够与其它蛋白(其“下游目标”)相互作用和激活其它蛋白。ras蛋白本身具有非常低的内在能力，无法将gtp水解回gdp，从而使其自身处于关闭状态。关闭ras需要称为gtpase激活蛋白(gaps)的外在蛋白，该蛋白与ras相互作用并大大加快gtp向gdp的转化。ras中影响其与gap相互作用或将gtp转换回gdp的能力的任何突变都将导致蛋白质的活化时间延长，从而导致细胞信号延长，使其继续生长和分裂。因为这些信号导致细胞生长和分裂，所以过度活跃的ras信号可能最终导致癌症。
3、在结构上，ras蛋白包含一个g结构域，该结构域负责ras的酶促活性-鸟喋吟核背酸结合和水解(gtpase反应)。它还包含一个称为caax盒的c末端延伸，可进行翻译后修饰，并负责将蛋白质靶向膜。g结构域的大小约为21-25kda，它包含一个磷酸盐结合环(p-环)。p-环为核昔酸在蛋白质中结合的口袋，这是具有保守氨基酸残基
4、ras亚家族最著名的成员是hras，kras和nras，主要是因为它们与多种类型的癌症有关。ras的三个主要同工型(hras，nras或kras)基因中的任何一种突变都是人类肿瘤发生中最常见。发现人类肿瘤中约有30％携带ras基因突变o值得注意的是，kras突变在25-30％的肿瘤中检测到。相比之下，在nras和hras家族成员中发生的致癌突变率要低得多(分别为8％和3％)。在p环的残基g12和g13以及残基q61处发现了最常见的kras突变。g12c是kras基因的频繁突变(甘氨酸12突变为半胱氨酸)。已经在大约13％的癌症发生，大约43％的肺癌发生以及大约100％的myh相关性息肉病(家族性结肠癌综合征)中发现了这种突变。
5、作为前沿靶点，kras g12c突变蛋白受到了广泛关注。araxes(wellspring的子公司)分别在2013年和2016年开发了ars-853和arst620化合物。近年来，它还为krasg12c抑制剂申请了多项专利，例如w02016164675和w02016168540，mrs-853化合物显示出良好的细胞活力，但它们的药代动力学性能很差，这不适合用于评估动物模型在体内的药效学。ars-1620对krasg12c具有高效率和选择性，可在体内实现快速，持续的靶标作用，从而诱导肿瘤消退。这项研究提供的体内证据表明ars-1620代表了新一代krasg12c特异性抑制剂，具有巨大的治疗潜力。wellspring宣布fda已批准ars-3248的ind应用。其它候选krasg12c抑制剂包括mirati公司的mrtx-849和boehringer ingelheim的bi-2852等。因此，尽管已在这个领域中取得进展，但在本领域中仍需要改进的治疗癌症的化合物和方法，例如通过抑制kras、hras或nras来治疗癌症。本专利技术满足此需要并提供其他相关优势。
6、简而言之，本专利技术提供了能够调节g12c突变kras、hras和/或nras蛋白的化合物，包括其立体异构体、药物可接受的盐、互变异构体和前药。在一些情况中，所述化合物充当能够与kras、hras或nras g12c突变蛋白的12位置处的半胱氨酸残基形成共价键的亲电子剂。还提供了使用此类化合物治疗诸如癌症的多种疾病或病况的方法。
技术实现思路
1、一种具有通式(i)所示的化合物、其立体异构体、可药用的盐、多晶型物或异构体，其中通式(i)所示的化合物结构如下：
2、
3、其中，
4、每个x1在每次出现时独立地选自n，cr4；
5、l1独立地选自-c0-4烷基-、-cr8r9-、-c1-2烷基(r8)(oh)-、-c(o)-、-cr8r9o-、-ocr8r9-、-scr8r9-、-cr8r9s-、-nr8-、-nr8c(o)-、-c(o)nr8-、-nr8c(o)nr9-、-cf2-、-o-、-s-、-s(o)m-、-nr8s(o)m-、-s(o)mnr8-；
6、r1独立地选自选c3-8环烷基、3-8元杂环烷基、5-12元稠烷基、5-12元稠杂环基、5-12元螺环基、5-12元螺杂环基其中所述环烷基、杂环烷基、螺环基、稠环基、稠杂环基、螺杂环基被一个或多个g1所取代；
7、r4独立地选自h、d、氰基、卤素、c1-6烷基、cooh、nhcoh、conh2、oh或nh2；
8、u独立地选自-c0-4烷基-、-cr8r9-、-c1-2烷基(r8)(oh)-、-c(o)-、-cr8r9o-、-ocr8r9-、-scr8r9-、-cr8r9s-、-nr8-、-nr8c(o)-、-c(o)nr8-、-nr8c(o)nr9-、-cf2-、-o-、-s-、-s(o)m-、-nr8s(o)m-、-s(o)mnr8-；
9、y不存在或选c3-8环烷基、3-8元杂环烷基、5-12元稠烷基、5-12元稠杂环基、5-12元螺环基、5-12元螺杂环基、芳香基或者杂芳香基，其中所述环烷基、杂环烷基、螺环基、稠环基、稠杂环基、螺杂环基、芳香基或者杂芳香基任选被一个或多个g2所取代；
10、z独立地选自氰基、-nr10cn、
11、键c为双键或者三键；
12、当c为双键时，ra、rb和rc各自独立地选自h、氘、氰基，卤素、c1-6烷基、c3-6环烷基或3-6元杂环基。其中所述烷基，环烷基和杂环基任选被1个或多个g3所取代；
13、ra和rb或rb和rc任选与它们连接的碳原子共同形成一任选含有杂原子的3-6元环；
14、当键c为三键时，ra和rc不存在，rb独立选自h、氘、氰基，卤素、c1-6烷基、c3-6环烷基或3-6元杂环基被一个或多个g4所取代；
15、r10独立地选自h、氘本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用的盐、多晶型物或异构体，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物由通式(II-A)、(II-B)、(II-C)或(II-D)表示：
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Ar选自:
4.根据权利要求1所述的化合物或其前药、稳定同位素衍生物、药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体及其混合物形式，其选自如下化合物：
5.根据权利要求4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
6.权利要求1-5任一所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物，其特征在于，所述的药学上可接受的盐选自下组：钾盐、钠盐、镁盐、钙盐、硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐、磺酸盐，或碳酸盐。
7.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-6中任一项所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物，以及药学上可接受的载体。
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