用于抗肿瘤的药物制造技术

本发明专利技术公开了一类医药化工技术领域的用于抗肿瘤的药物，即６－取代－５，６－二氢吡咯并［３，４－ｄ］嘧啶－７－酮（ＩＶ），结构通式分别如下。本发明专利技术是一种具有较高蛋白质激酶抑制活性的化合物，制备方法容易，原料来源方便，易于实现工业化，能够满足临床癌症治疗药物制备的需要。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种医药化学工程
的化合物，具体是一种用于抗肿瘤的药物。
技术介绍
沙利度胺(thalidomide)是一种谷氨酸衍生物，有如下六个生物活性(1)抗恶病质效应。(2)抗肿瘤的启动效应。(3)抗血管生成的效应即抑制血管内皮生长效应。(4)抗细胞侵蚀效应。(5)抗病毒效应。(6)低血糖效应。沙利度胺是一种多靶向的药物，它可以作用于雄性激素受体(AR)、脱氧胸腺嘧啶苷磷酸化霉(TP)/血小板导出的内皮细胞增长因子(PD-ECGF)、二肽肽霉IV(DPP-IV)、嘌呤霉素氨基肽霉(PSA)及α-葡萄糖苷霉。沙利度胺于2003年12月被澳大利亚批准用于治疗多发性骨髓瘤。但沙利度胺有便秘、皮疹、周围神经病变、致畸等副作用。许多国家大公司正在研制沙利度胺类似物，以增强其抗肿瘤活性，降低其毒副作用。 经对现有技术的文献检索发现，Bull.Chem.Soc.Jpn.1989，62，1205上刊登的“Magnesium Ion Assisted Highly Regio-and Chemoselective Reduction of5H-Pyrrolo[3，4-b]pyridine-5，7(6H)-diones with Sodium Borohydride.AConvenient Synthesis of6，7-Dihydro-7-hydroxy-5H-pyrrolo[3，4-b]pyridine-5-ones.”(以镁离子协助硼氢化钠位置和化学选择性还原5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H)-二酮一种简便合成6，7-二氢-7羟基-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮)，该文中提到以硼氢化钠和高氯酸镁选择性还原邻二甲酰亚胺得到7-位羟基内酰亚胺化合物，文中并未给出本专利技术提到的化合物5-羟基-6-乙基-5，6-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮、5-羟基-6-异丙基-5，6-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮的谱图数据。 Synth.Commun.2006，36，435上刊登的“Efficient Synthesis of AryHydroxylactams by Reducing Imides with Activated Zinc Dust.”(通过活化锌粉还原二酰亚胺有效合成芳香羟基内酰亚胺)，该文中提到以活化锌粉选择性还原邻二甲酰亚胺得到7-位羟基内酰亚胺化合物，文中并未给出本专利技术提到的化合物3-(5-羟基-7-酮-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶)-哌啶-2，6-二酮的谱图数据。由于沙利度胺有严重的毒副作用，及该药的溶解度差，使其应用受到限制。因此开发出高效、低毒副作用的抗肿瘤药物具有重要的现实意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术的不足，提供一类用于抗肿瘤的药物，使其解决现有技术中抗癌药物有较强毒性、及耐药性的技术问题。 本专利技术是通过以下技术方案实现的 本专利技术所涉及的用于抗肿瘤的药物包括三个系列四大类化合物即(1)2-取代-3-羟基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮I，(2)6-取代-5-羟基-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮II，(3)6-取代-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮III，(4)6-取代-5，6-二氢吡咯并[3，4-d]嘧啶-7-酮IV，其结构通式分别如下 化合物I结构通式 其中R1、R2、R3和R4基，表示H，烃基，烷氧基，酯基，芳基，芳氧基，苄基，CF3，OH，N3，NH2，NO2，CN，NHCOR1′，NR2′R3′，F，Cl，Br中的一种；N-R5表示N-H，N-烃基，N-芳基，N-苄基，N-杂环化合物，氨基酸及其氨基酸酯中的一种，优选的化合物见表-1。 化合物II结构通式如下 其中R1、R2、R3基，表示H，烃基，烷氧基，酯基，芳基，芳氧基，苄基，CF3，OH，N3，NH2，NO2，CN，NHCOR1′，NR2′R3′，F，Cl，Br中的一种；N-R4表示N-H，N-烃基，N-芳基，N-苄基，N-杂环化合物，氨基酸及其氨基酸酯中的一种，优选的化合物见表-2。 化合物III结构通式如下 其中R1、R2、R3基，表示H，烃基，烷氧基，酯基，芳基，芳氧基，苄基，CF3，OH，N3，NH2，NO2，CN，NHCOR1′，NR2′R3′，F，Cl，Br中的一种；N-R4表示N-H，N-烃基，N-芳基，N-苄基，N-杂环化合物，氨基酸及其氨基酸酯中的一种，优选的化合物见表-3。 化合物IV结构通式如下 其中R1、R2基，表示H，烃基，烷氧基，酯基，芳基，芳氧基，苄基，CF3，OH，N3，NH2，NO2，CN，NHCOR1′，NR2′R3′，F，Cl，Br中的一种；N-R4表示N-H，N-烃基，N-芳基，N-苄基，N-杂环化合物，氨基酸及其氨基酸酯中的一种，优选的化合物见表-4。 结构通式为I的化合物的制备方法是以邻苯二甲醛为原料，与有机胺反应得到2-取代-2，3-二氢-异吲哚-1-酮。然后将中间体2-取代-2，3-二氢-异吲哚-1-酮与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)/过氧化苯甲酰(BPO)在苯中回流，分离、提纯便得到目标化合物I。 结构通式为II、III的化合物的制备方法是以2-氰基-3-甲基-吡啶原料在氢氧化钠的水溶液中水解，以盐酸调ph＝2-3，得到中间体3-甲基-2-吡啶甲酸。然后，以浓硫酸催化，与甲醇反应得到3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯。再将3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)/偶氮异丁氰(AIBN)反应得到中间体3-溴甲基-2-吡啶甲酸甲酯。然后再将3-溴甲基-2-吡啶甲酸甲酯与相应有机胺反应得到化合物III。再将化合物III与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)/偶氮异丁氰(AIBN)反应得到化合物II。 结构通式为IV的化合物的制备方法是以4-氯-乙酰乙酸乙酯为原料，与原甲酸三乙酯及醋酐反应得到化合物4-氯-2-乙氧基乙烯基-3-羰基-丁酸乙酯，随后与醋酸甲脒反应得4-氯甲基-5-嘧啶甲酸乙酯。再将4-氯甲基-5-嘧啶甲酸乙酯与相应的有机胺反应得到相应的化合物IV。 本专利技术还提供了上述这类化合物在抗肿瘤药物中的应用，即按照现有药物筛选的方法将化合物I、II、III、IV对血管内皮细胞(ECV-304)、人肺癌细胞(A549)、人T细胞白血病细胞(CEM)、人原髓细胞白血病细胞(HL-60)等细胞株进行生物活性筛选，其药理结果分别见表-5，表-6，表-7，表-8。 本专利技术提供的化合物II的制备方法与上述文献所提到的方法相比，上述文献所提到的方法难以得到5-羟基-6-取代-5，6-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮这类化合物。本专利技术所提到的化合物在抑制血管内皮细胞(ECV-304)及抗肺癌(A549)、抗白血病细胞(CEM，HL-60)方面与沙利度胺相比显著增强。 具体实施例方式 下面对本专利技术的实施例作详细说明本实施例在以本专利技术技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本专利技术的保护范围不限于下述的实施例。 实施例1 2-丙酸甲酯基-3-羟基-2，3-二氢-异吲哚本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于，包括：６－取代－５，６－二氢－吡咯并［３，４－ｄ］嘧啶－７－酮（Ⅳ），其结构通式如下：＊＊＊（Ⅳ）化合物（Ⅳ）中，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］基，表示Ｈ，烃基，烷氧基，酯基，芳基，芳氧基，苄基，ＣＦ↓［３］，ＯＨ，Ｎ↓［３］，ＮＨ↓［２］，ＮＯ↓［２］，ＣＮ，ＮＨＣＯＲ↓［１］′，ＮＲ↓［２］′Ｒ↓［３］′，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ中的一种；Ｎ－Ｒ↓［４］表示Ｎ－Ｈ，Ｎ－烃基，Ｎ－芳基，Ｎ－苄基，Ｎ－杂环化合物，氨基酸及其氨基酸酯中的一种。

【技术特征摘要】
1.一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于，包括6-取代-5，6-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7-酮(IV)，其结构通式如下化合物(IV)中，R1、R2基，表示H，烃基，烷氧基，酯基，芳基，芳氧基，苄基，CF3，OH，N3，NH2，NO2，CN，NHCOR1′，NR2′R3′，F，Cl，Br中的一种；N-R4表示N-H，N-烃基，N-芳基，N-苄基，N-杂环化...

【专利技术属性】
技术研发人员：毛振民，刘增路，范柏林，唐玫，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]