【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及一种通过非对映酒石酸酯拆分外消旋体制备非奈利酮的方法，还涉及非对映体盐(viia)、(viib)、(viic)和/或(viid)。
技术介绍
1、术语“非奈利酮”涉及化合物(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺，即式(va)的化合物，式(v)的化合物为非奈利酮的外消旋体，
2、
3、表述“非奈利酮的对映体”或“式(v)的化合物的对映体”涉及式(va)和(vb)的化合物，
4、
5、非奈利酮(va)作为盐皮质激素受体的非甾体拮抗剂，并且可用作预防和/或治疗心血管和肾脏疾病例如心力衰竭和糖尿病肾病的药剂。式(v)或(va)的化合物及其制备方法记载于wo2008/104306和chemmedchem2012,7,1385以及wo2016/016287a1中。为了获得光学纯的式(v)化合物，必须将酰胺的外消旋混合物(v)分离成对映体(va)和(vb)
6、
7、因为仅式(va)具有活性
8、
9、中国专利申请cn112041318a记载了式(v)的外消旋体拆分，其使用通式(iiia)或(iiib)的手性取代的酒石酸酯而拆分为(va)和/或(vb)。但该专利仅记载了采用d-二苯甲酰基酒石酸作为拆分剂，实际目标异构体回收率约为90％，拆分损失较大。且根据说明书的记载在用碱处理非对映异构体盐的步骤，通常需要多次解离才能使得拆分剂手性取代的酒石酸酯含量
技术实现思路
1、本专利技术提供一种式(v)的外消旋体的拆分方法，其使用通式(via)或(vib)的手性取代的酒石酸酯作为拆分剂，拆分式(v)的外消旋体以获得式(va)和/或(vb)的化合物，
2、
3、其中ar选自：
4、
5、其中*代表连接点。
6、本专利技术另一方面提供一种制备式(va)的(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的方法，其使用式(via)的手性取代的酒石酸酯作为拆分剂，拆分式(v)的外消旋体，
7、
8、其中ar选自：
9、
10、其中*代表连接点。
11、优选地，ar选自：
12、
13、其中*代表连接点。
14、本专利技术实施例中，拆分剂选自：
15、
16、优选地，拆分剂选自：
17、
18、特别优选地，拆分剂为：
19、
20、本专利技术另一方面还提供下式的非对映体盐：
21、
22、其中ar选自：
23、
24、其中*代表连接点。
25、非对映体盐(viia至viid)的制备如下进行：
26、
27、
28、式(v)的外消旋体与式(via)或(vib)的手性取代的酒石酸酯的反应导致形成非对映体盐的4种选择(viia、viib、viic和viid)。如果式(v)的外消旋体与式(via)的手性取代的酒石酸酯反应，则得到的是式(viia)的非对映体盐，其中s构型的对映体优先参与盐的形成。式(viia)的非对映体盐几乎定量地从溶液中沉淀出来，然后例如可通过过滤将其从溶液中分离出来，其中具有r构型的对映体保留在溶液中。式(viib)的镜像盐是通过式(v)的外消旋体与式(vib)的手性取代的酒石酸酯的反应制备的，其中r构型的对映体优先参与盐的形成。沉淀的非对映体盐可以几乎定量地分离出来，此处s-对映体保留在溶液中。
29、(v)与(via)/(vib)的化学计量比以及溶剂的选择可用于优化收率和对映体纯度。
30、非奈利酮(va)具有s构型。s,s-构型的酒石酸酯优选用于外消旋体拆分，因为在这种情况下，优选形成s-对映体的非对映体盐。
31、0.5至3.0当量的式(via)或(vib)的手性取代的酒石酸酯作为拆分剂用于光学拆分，优选0.5至1.5当量，更优选0.5至1.0当量，最优选0.55当量。
32、非对映体盐在有机溶剂或由水和水混溶性有机溶剂组成的溶剂混合物中形成。
33、合适的有机溶剂的实例包括乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲基叔丁基醚或丙酮，但优选使用乙醇。此外，还使用了以下溶剂：甲醇/水3:1；甲醇/乙腈1:1；异丙醇/水3:1；四氢呋喃/水3:1；乙腈/水3:1。其中溶剂比的比率是指体积与体积之比(v/v)。例如，由乙醇/水3:1组成的溶剂混合物包含60ml乙醇和20ml水。因此，体积基于溶剂的总体积计。
34、优选在乙醇/水中进行光学拆分，其中混合比(v/v)在乙醇:水＝1:1至9:1的范围内。但优选使用乙醇:水＝3:1至9:1的混合物。特别优选乙醇:水＝3:1的混合物。混合物可以预先制备，或者在容器中装入所有组分后原位制备。溶剂混合物可以5至30倍过量使用，基于式(v)的外消旋体计，即每1kg外消旋体使用5至30l溶剂混合物。优选5至15倍过量。
35、光学拆分通常如下进行：首先在室温下将式(v)的外消旋体加入溶剂混合物中，然后加热至0～78℃，但优选70～78℃，并在70～78℃下继续搅拌溶清，最优选在75℃的温度。随后，将拆分剂加入上述体系中，在70～78℃下搅拌0.5～3小时、优选0.5～1小时。然后在3～15小时、优选3～5小时内冷却至0～30℃，优选15～25℃。此后，在15～25℃下继续搅拌12～24小时，优选12～18小时，非常优选12～14小时。本专利技术将外消旋体加入溶剂混合物中先加热溶清，后加入拆分剂得到均相体系，搅拌析晶进行拆分，加料顺序的优化可以保证成盐充分，从而大大缩短结晶的时间。
36、随后分离沉淀的非对映体盐(viia)、(viib)、(viic)和/或(viid)。
37、通过本领域技术人员已知的方法进行分离，例如通过过滤或使用离心机。以这种方式获得的滤饼可以用溶剂或溶剂混合物洗涤一次或几次。然后在减压下,在温度(45～65℃，优选55℃)下进行干燥。
38、使用上述步骤，可以制备化学纯度非常高的非对映体盐。所述非对映体盐的对映体过量通常＞97.0％e.e.。
39、非对映体盐不一定非要干燥，而是在下一个工序中也可以使用湿的非对映体盐。
40、在下一步中，使用碱处理非对映体盐。为了制备手性化合物(va)和(vb)，式(viia)、(viib)、(viic)或(viid)的非对映体盐必须用碱进行处理，式(via)或(vib)的相应酒石酸酯以盐的形式保留在溶液中。
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42、在本专利技术的上下文中，合适的碱是无机碱或有机碱。对于无机碱，可以使用氨、氢氧化本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(V)的外消旋体的拆分方法，其特征在于，使用通式(VIa)或(VIb)的手性取代的酒石酸酯作为拆分剂，拆分式(V)的外消旋体以获得式(Va)和/或(Vb)的化合物，
2.一种制备式(Va)的(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的方法，其特征在于，使用式(VIa)的手性取代的酒石酸酯作为拆分剂，拆分式(V)的外消旋体，
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述外消旋体的拆分在乙醇/水二元溶剂体系中进行。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述外消旋体的拆分在60～80℃的温度范围内进行。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述拆分剂选自：
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述拆分剂选自：
7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，分离沉淀的非对映体盐(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)和/或(VIId)。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，用碱处理非对映体盐，并除去
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述碱为无机碱，选自氨、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸铵、磷酸钠或磷酸钾。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述碱为有机碱，选自甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、异丙胺、1,3-丙二胺、1,2-丙二胺、三丙胺、环己胺、二环己胺、N,N-二异丙基乙胺、苯胺、二苯胺、三苯胺、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基吗啉、吡啶、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠或甲醇钠。
11.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，式(V)的外消旋体与式(VI-1)的D-二邻甲基苯甲酰酒石酸，
12.下式的非对映体盐，
13.式(VII-1)的非对映体盐，
14.根据权利要求13所述的非对映体盐，其特征在于，式(VII-1)的非对映体盐为结晶形式，其XRPD图谱在2θ为8.2°±0.2°、11.1°±0.2°、14.6°±0.2°、14.9°±0.2°、16.6°±0.2°、16.9°±0.2°、18.8°±0.2°、19.2°±0.2°、21.9°±0.2°和25.7°±0.2°处具有衍射峰。
...【技术特征摘要】
1.一种式(v)的外消旋体的拆分方法，其特征在于，使用通式(via)或(vib)的手性取代的酒石酸酯作为拆分剂，拆分式(v)的外消旋体以获得式(va)和/或(vb)的化合物，
2.一种制备式(va)的(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的方法，其特征在于，使用式(via)的手性取代的酒石酸酯作为拆分剂，拆分式(v)的外消旋体，
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述外消旋体的拆分在乙醇/水二元溶剂体系中进行。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述外消旋体的拆分在60～80℃的温度范围内进行。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述拆分剂选自：
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述拆分剂选自：
7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，分离沉淀的非对映体盐(viia)、(viib)、(viic)和/或(viid)。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，用碱处理非对映体盐，并除去溶剂。
9.根据权利要求8所述的方法，...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘松，雷显涛，任英梅，刘雪芳，龚彦春，
申请(专利权)人：南京威凯尔生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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