供心肌灌注成像所用的对比剂制造技术

本发明专利技术部分涉及供心肌灌注成像所用的化合物及方法，所述方法包含将含有结合ＭＣ－１的化合物及成像部分的对比剂投予患者，以及使用诊断成像来扫描患者。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】供心肌灌注成像所用的对比剂本专利技术涉及含有成像部分(imaging moieties)的新型化合物及它们在诊断患者的某些病症中的用途。粒线体是分布在大部分真核细胞的细胞液中的膜包覆的细胞器。粒线体尤其集中在心肌组织中。复合体(complex)1(″MC-1″)为46种不同亚单元的膜结合蛋白质复合体。该酶复合体是构成哺乳类粒线体中呼吸链的三种能量转换复合体中的一种。NADH-泛醌氧化还原酶为横贯呼吸链的大部分电子的入口点，最终导致氧还原为水(Q.Rev.Biophys.1992，25，253-324)。已知的MC-1抑制剂包括鱼藤素(deguelin)、粉蝶霉素(piericidin)A、优必希丁(ubicidin)-3、罗林尼阿司他汀(rolliniastatin)-1、罗林尼阿司他汀-2(布拉他辛(bullatacin))、辣椒素、哒螨灵(pyridaben)、芬普螨(fenpyroximate)、安米妥(amytal)、MPP+、喹啉及喹诺酮(BBA 1998，1364，222-235)。本专利技术部分基于如下认识：中断粒线体的正常机能可能有利于某些化合物集中在粒线体中，从而集中在富含粒线体的心肌组织中。如果将这些化合物用成像部分标识时，则可以探测这种累积，由此提供心肌灌注成像所用的有价值的诊断标记。就本说明书的目的而言，当成像部分连接于化合物时，则将化合物称为″标识″化合物。在一个实施方案中，本专利技术提供心肌灌注成像所用的方法，该方法包括：将含有成像部分及选自鱼藤素、哒螨灵、吡啶米芬(pyridimifen)、吡螨胺(tebufenpyrad)、喹螨醚(fenazaquin)、鱼藤素类似物、哒螨灵类似物、吡啶米芬类似物、吡螨胺类似物及喹螨醚类似物的化合物的对比剂投予患者，以及使用诊断成像来扫描患者。在另一个实施方案中，成像部分为核医学成像所用的放射同位素、供MRI成像所用的顺磁物质、供超声成像所用的回波实体(echogenic entity)、供荧光成像所用的荧光实体或供光学成像所用的光活性实体。在另一个实施方案中，本专利技术提供含有成像部分及选自鱼藤素、哒螨灵、吡定密芬、吡螨胺、喹螨醚、鱼藤素类似物、哒螨灵类似物、吡啶米-->芬类似物、吡螨胺类似物及喹螨醚类似物的化合物的对比剂。在另一个实施方案中，成像部分为核医学成像所用的放射同位素、供MRI成像所用的顺磁物质、供超声成像所用的回波实体、供荧光成像所用的荧光实体或供光学成像所用的光活性实体。在另一个实施方案中，供MRI成像所用的顺磁物质为Gd3+、Fe3+、In3+或Mn2+。在另一个实施方案中，供超声成像所用的回波实体为以氟碳包覆的表面活性剂微球。在另一个实施方案中，核医学成像所用的放射同位素为11C、13N、18F、123I、125I、99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Ga或68Ga。在另一个实施方案中，成像部分为18F。在另一个实施方案中，成像部分为99mTc。在另一个实施方案中，本专利技术提供含有成像部分及选自鱼藤素、哒螨灵、吡啶米芬、吡螨胺、喹螨醚、鱼藤素类似物、哒螨灵类似物、吡啶米芬类似物、吡螨胺类似物及喹螨醚类似物的化合物的对比剂，其中对比剂具有式(I)：其中每一个A独立选自O、CHR1、S及NR1；B选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及成像部分；C选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、成像部分及连至B的键；D选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及成像部分；E选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及成像部分；或E及D和与它们连接的碳原子一起形成双键；或-->E及D和与它们连接的碳原子一起形成环丙基环；为单或双键；R1、R2、R3、R4、R9、R10、R13及R14各自独立选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及成像部分；R5及R6各自独立选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、卤素、羟基及成像部分；当R7及R8存在时，则它们独立选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、卤素、羟基及成像部分；或R5与R7一起形成氧基；或R6与R8一起形成氧基；或R7为O，及R8为连至R7的键；如果为双键时，则R7及R8不存在；R11为氢或羟基；R12选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及成像部分；或R11与R12一起形成氧基或＝CHR1；条件是式(I)中存在至少一个成像部分。在另一个实施方案中，A为O；B及C各自独立为CH3或CH218F；D及E各自独立为CH3或CH218F；R5、R6、R9及R10各自独立为氢或18F；及R11与R12一起形成氧基。在另一个实施方案中，对比剂选自：-->在另一个实施方案中，本专利技术提供含有成像部分及选自鱼藤素、哒螨灵、吡啶米芬、吡螨胺、喹螨醚、鱼藤素类似物、哒螨灵类似物、吡啶米芬类似物、吡螨胺类似物及喹螨醚类似物的化合物的对比剂，其中对比剂具有式(II)：其中G为-->其中m为0或1；及各自独立代表单或双键；R27、R30、R31、R32、R33及R34各自独立选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及成像部分；当R28存在时，则其选自氢及任选经成像部分取代的C1-C6烷基，如果为双键时，则R28不存在；当R29存在时，则其为任选经成像部分取代的C1-C6烷基，如果为双键时，则R29不存在；P为其中R34、R36、R37、R38及R39独立选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及成像部分；当P’存在时，则其为氢；或P与P’一起形成氧基；如果为双键时，则P’不存在；Q为卤素或卤代烷基；J选自N(R27)、S、O、C(＝O)、C(＝O)O、NHCH2CH2O、键及C(＝O)N(R27)，每一个基团的左端连接于G，而其右端连接于经R21和R22所取代的碳；当K存在时，则其选自氢、烷氧基烷基、烷氧基、芳基、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、杂芳基及成像部分；当L存在时，则其选自氢、烷氧基烷基、烷氧基、芳基、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、杂芳基及成像部分；M选自氢、烷氧基烷基、烷氧基、芳基、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、杂芳基及成像部分；或-->L及M和与它们连接的原子一起形成3-或4-元碳环；n为0、1、2或3；R21、R22、R23、R24、R25及R26独立选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及成像部分；及Y选自键、碳及氧，如果Y为键时，则K及L不存在，且M选自芳基及杂芳基；如果Y为氧时，则K及L不存在，且M选自氢、烷氧基烷基、芳基、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及杂芳基；条件是式(I)中存在至少一个成像部分。在另一个实施方案中，R29为C1-C6烷基，其中C1-C6烷基为叔丁基。在另一个实施方案中，R28为C1-C6烷基，其中C1-C6烷基为甲基。在另一个实施方案中，本专利技术提供含有成像部分及选自鱼藤素、哒螨灵、吡啶米芬、吡螨胺、喹螨醚、鱼藤素类似物、哒螨灵类似物、吡啶米芬类似物、吡螨胺类似物及喹螨醚类似物的化合物的对比剂，其中对比剂具有式(III)：其中：J选自N(R27)、S、O、C(＝O)、C(＝O)O、NHCH2CH2O、键或C(＝O)N(R27)，每一个基团的左端连接于G，而其右端连接于经R21和R22所取代的碳本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种心肌灌注成像的方法，包括：将含有成像部分和选自鱼藤素、哒螨灵、毕啶米芬、吡螨胺、喹螨醚、鱼藤素类似物、哒螨灵类似物、毕啶米芬类似物、吡螨胺类似物及喹螨醚类似物的化合物的对比剂投子患者，以及使用诊断成像来扫描患者。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-2-13 60/544,861;US 2005-2-10 11/055,4981.一种心肌灌注成像的方法，包括：将含有成像部分和选自鱼藤素、哒螨灵、毕啶米芬、吡螨胺、喹螨醚、鱼藤素类似物、哒螨灵类似物、毕啶米芬类似物、吡螨胺类似物及喹螨醚类似物的化合物的对比剂投予患者，以及使用诊断成像来扫描患者。2.权利要求1的方法，其中成像部分为供核医学成像所用的放射性同位素、供MRI成像所用的顺磁物质、供超声成像所用的回波实体、供荧光成像所用的荧光实体或供光学成像所用的光活性实体。3.一种对比剂，其包含成像部分和选自鱼藤素、哒螨灵、毕啶米芬、吡螨胺、喹螨醚、鱼藤素类似物、哒螨灵类似物、毕啶米芬类似物、吡螨胺类似物及喹螨醚类似物的化合物。4.权利要求3的对比剂，其中成像部分为供核医学成像所用的放射性同位素、供MRI成像所用的顺磁物质、供超声成像所用的回波实体、供荧光成像所用的荧光实体或供光学成像所用的光活性实体。5.权利要求4的对比剂，其中供MRI成像所用的顺磁物质为Gd3+、Fe3+、In3+或Mn2+。6.权利要求4的对比剂，其中供超声成像所用的回波实体为以氟碳化合物包覆的表面活性剂微球。7.权利要求4的对比剂，其中供核医学成像所用的放射性同位素为11C、13N、18F、123I、125I、99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Ga或68Ga。8.权利要求3的对比剂，其中成像部分为18F。9.权利要求3的对比剂，其中成像部分为99mTc。10.权利要求3的对比剂，其如式(I)所示：-->其中每一个A独立选自O、CHR1、S及NR1；B选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及成像部分；C选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、成像部分及连至B的键；D选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及成像部分；E选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及成像部分；或E及D和与它们所连接的碳原子一起形成双键；或E及D和与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环；为单或双键；R1、R2、R3、R4、R9、R10、R13及R14各自独立选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及成像部分；R5及R6各自独立选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、卤素、羟基及成像部分；当R7及R8存在时，则它们独立选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、卤素、羟基及成像部分；或R5与R7一起形成氧基；或R6与R8一起形成氧基；或R7为O及R8为连至R7的键；如果为双键，则R7及R8不存在；R11为氢或羟基；-->R12选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及成像部分；或R11与R12一起形成氧基或＝CHR1；条件是式(I)中存在至少一个成像部分。11.权利要求10的对比剂，其中A为O；B及C各自独立为CH3或CH218F；D及E各自独立为CH3或CH218F；R5、R6、R9及R10各自独立为氢或18F；及R11与R12一起形成氧基。12.权利要求3的对比剂，其中对比剂选自：13.权利要求3的对比剂，其如式(II)所示：-->其中G为其中m为0或1；及各自独立代表单或双键；R27、R30、R31、R32、R33及R34各自独立选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及成像部分；当R28存在时，则其选自氢及任选经成像部分取代的C1-C6烷基，如果为双键，则R28不存在；当R29存在时，则其为任选经成像部分取代的C1-C6烷基，如果为双键，则R29不存在；P为其中R35、R36、R37、R38及R39独立选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及成像部分；当P’存在时，则其为氢；或P与P’一起形成氧基；-->如果为双键，则P’不存在；Q为卤素或卤代烷基；J选自N(R27)、S、O、C(＝O)、C(＝O)O、NHCH2CH2O、键及C(＝O)N(R27)，每一个基团的左端连接于G，而其右端连接于经R21和R22所取代的碳；当K存在时，则其选自氢、烷氧基烷基、烷氧基、芳基、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、杂芳基及成像部分；当L存在时，则其选自氢、烷氧基烷基、烷氧基、芳基、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、杂芳基及成像部分；M选自氢、烷氧基烷基、烷氧基、芳基、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、杂芳基及成像部分；或L及M和与它们连接的原子一起形成3-或4-元碳环；n为0、1、2或3；R21、R22、R23、R24、R25及R26独立选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及成像部分；及Y选自键、碳及氧，如果Y为键，则K及L不存在，且M选自芳基及杂芳基；如果Y为氧，则K及L不存在，且M选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴维S卡斯比尔，西蒙P鲁滨逊，阿杰伊普罗希特，海克S拉德克，迈克尔T阿泽尔，道格拉斯D迪斯奇诺，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]