一种用于口服吡唑－３－甲酰胺衍生物的药物组合物，该药物组合物在水性介质中能够自动乳化或自动微乳化，并呈液体形式或半固体形，其中所述衍生物溶解于含有一种或多种脂类溶剂和非离子型亲水表面活性剂的混合物中。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于口服吡唑-3-甲酰胺衍生物的药物组合物本专利技术涉及用于口服吡唑-3-甲酰胺衍生物的药物组合物及其可药用盐和其溶剂化物。所谓吡唑-3-甲酰胺衍生物指的是选自N-哌啶子基(pipéridino)-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺和N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺的化合物。在本说明中，此化合物被命名为“按照本专利技术的活性成分”。N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺在下面被命名为化合物A，在欧洲专利EP-B-1150961中叙述了这种化合物。N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺在下面被命名为化合物B，其国际通用命名是rimonobant，在欧洲专利EP-B-656354中叙述了这种化合物，这些化合物都是大麻类物CB1受体拮抗剂。这些化合物都是很不容易溶于水的分子，在pH值6.5的情况下它们的溶解度分别是0.1μg/mL和1μg/L。另外，这些化合物具有高的膜透过率系数，如M.C.Gres等人在Pharmaceutical Research，1198，15(5)，726-7333中所述，对于CaCO2模型室的透过率分别是78×10-7cm/s和96×10-7cm/s。在欧洲专利EP-B-969832中叙述了含有微细化吡唑-3-甲酰胺衍生物和表面活性润湿剂的药物组合物。在国际申请WO 98/43635中叙述了含有与Poloxamer 127和聚乙二醇甘油醚混合的化合物B的药物组合物。专利申请WO 2004/009057叙述了在水性介质中制备纳米级晶体分散液的方法和使用低浓度的表面活性剂能够避免所述纳米颗粒溶剂化，实施例特别涉及到化合物A和化合物B。现已发现，含有按照本专利技术的吡唑-3-甲酰胺衍生物的药物组合物能够改善按照本专利技术活性成分的溶解性，以及在禁食状态下人的生物利用度。这些药物组合物由可水分散的均匀混合物组成，其中按照本专利技术的活性成分溶解于脂类溶剂中，在其中加入亲水的表面活性剂以当将-->其在水性介质中稀释时自发形成细的乳液或微乳液，这些组合物是所谓可自动乳化的或者可自动微乳化的。微乳液是一种热动力学稳定的透明系统(表面活性剂科学系列丛书(Surfactant Sciences Series)中的微乳液及其相关系统，MarcelDekker公司，1988，30，p.25-26)。所谓“细乳液”指的是一种乳液，其中分散的球状液体尺寸小于5μm。这种细乳液的特征在于，它们在胃肠道中，直至吸收点，即肠子是足够稳定的能够一直存在。因此，本专利技术涉及液体形式或半固体形式的，在水性介质中可自动乳化或自动微乳化的药物组合物，用于口服选自N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺和N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺的吡唑-3-甲酰胺衍生物，其中所述吡唑-3-甲酰胺衍生物溶解于含有一种或几种吡唑-3-甲酰胺衍生物的脂类溶剂和非离子亲水表面活性剂的混合物中，该表面活性剂的亲水-亲油平衡值大于10，优选为10～18。按照本专利技术，活性成分的重量含量为0.1～6wt％，优选为0.1～5wt％。在按照本专利技术的药物组合物中，脂类溶剂或脂类溶剂混合物的重量含量为35～75wt％，优选为35～55wt％。按照本专利技术的药物组合物的混合物优选还含有两亲性的助溶剂或两亲性助溶剂混合物。此种两亲性助溶剂的存在有助于按照本专利技术的活性成分的溶解和该药物组合物在水性介质中最终的乳化。当存在有助溶剂时，该两亲性助溶剂或这些两亲性助溶剂中的每一种的重量含量低于30wt％。当存在有两种两亲性助溶剂时，其总重量含量低于50wt％，优选低于45wt％。因此，按照本专利技术的药物组合物优选含有10～50％的两亲性助溶剂，更特别为10～45％。亲水性非离子表面活性剂优选由其亲水-亲油平衡值大于10的单一表面活性剂组成，也可以由表面活性剂混合物组成，该混合表面活性剂的亲水-亲油平衡值大于10。按照本专利技术，表面活性剂的重量含量为5～50wt％，优选为5～25wt％，最佳值为5～15wt％。因此，按照本专利技术使用的表面活性剂的浓度明显高于临界胶束浓-->度(CMC)，以使得在本专利技术的条件下利用所述表面活性剂的溶解能力。按照本专利技术的药物组合物可以放入软明胶的胶囊中或者放入封装的或涂膜的硬明胶胶囊中给药。按照本专利技术，可以使用的非离子表面活性剂有比如：Polyoxyéthylène 35加氢蓖麻油：CremophorEL、Polyoxyéthylène40加氢蓖麻油：CremophorRH40，这两种都是BASF的产品。聚氧乙烯聚山梨糖醇：Tween80、Tween20、Tween60、Tween85，这些都是ICI的产品。月桂酸单山梨醇酯：Span 20，单油酸山梨醇酯：Span 80，这两种都是ICI的产品。维生素E/TPGS：生育酚丙二醇1000琥珀酸酯，Eastman的产品。羟基硬脂酸丙二醇酯15：SolutolHS15，BASF的产品。优选的单一或混合的亲水表面活性剂是CremophorRH40、CremophorEL、维生素E TPGS和Tween 80。将是亲油性的比如Span的表面活性剂与其它表面活性剂混合使用，使得表面活性剂混合物的亲水亲油平衡值大于10。所谓“脂类溶剂”和“两亲性助溶剂”，指的是天然脂肪酸衍生物，优选是用醇酯化得到的植物来源的那些，这些醇可以是：—或是甘油(单甘油酯、二甘油酯或三甘油酯)；—或是二元醇，任选带有长链(聚乙二醇甘油醚)。根据脂肪酸链长不同，还根据醇的种类不同，这些溶剂具有或多或少两亲性的特征。按照本专利技术，可以使用的脂类溶剂有比如：油酰聚乙二醇6甘油醚(多糖基化(polyglycosylated)不饱和甘油醚)：Labrafil1944CS，Gattefossé公司的产品。辛酸癸酸丙二醇酯：LabrafacPG，Gattefossé公司的产品。辛酸丙二醇单酯：CapmulPG-8.Abitec公司的产品。油酸甘油酯：Peceol，Gattefossé公司的产品。具有中链(辛酸、癸酸)的单或二甘油酯：CapmulMCM，Abitec公司的产品。油酸聚甘油酯：Plurol油酸，Gattefossé公司的产品。-->辛酸/癸酸三甘油酯：Miglyol812，Dynamit Nobel公司的产品，LabrafacCC，Gattefossé公司的产品。优选的单一或混合脂类溶剂是Labrafil1944、CS和Miglyol812或LabrafacCC或CapmulMCM。按照本专利技术，可以使用如下的两亲性助溶剂：单月桂酸丙二醇酯：CapmulPG12，Abitec公司的产品。单月桂酸丙二醇酯：Lauroglycol90，Gattefossé公司的产品。辛酰己酰聚乙二醇8甘油酯：(乙基二糖基化饱和甘油酯)：Labrasol、Gélucire 44-14，Gattefossé公司的产品，二乙二醇单乙醚：T本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于口服选自Ｎ－哌啶子基－５－（４－溴苯基）－１－（２，４－二氯苯基）－４－乙基吡唑－３－甲酰胺和Ｎ－哌啶子基－５－（４－氯苯基）－１－（２，４－二氯苯基）－４－甲基吡唑－３－甲酰胺的吡唑－３－甲酰胺衍生物的药物组合物，该药物组合物在水性介质中能够自动乳化或自动微乳化，并呈液体形式或半固体形式，其中所述吡唑－３－甲酰胺衍生物溶解于含有一种或多种该吡唑－３－甲酰胺衍生物脂类溶剂和其亲水－亲油平衡值大于１０的非离子型亲水表面活性剂的混合物中。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】FR 2003-11-10 03132591.一种用于口服选自N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺和N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺的吡唑-3-甲酰胺衍生物的药物组合物，该药物组合物在水性介质中能够自动乳化或自动微乳化，并呈液体形式或半固体形式，其中所述吡唑-3-甲酰胺衍生物溶解于含有一种或多种该吡唑-3-甲酰胺衍生物脂类溶剂和其亲水-亲油平衡值大于10的非离子型亲水表面活性剂的混合物中。2.按照权利要求1的药物组合物，该药物组合物还含有两亲性助溶剂或两亲性助溶剂的混合物。3.按照权利要求2的药物组合物，其中的两亲性助溶剂或两亲性助溶剂混合物中任何一种的重量含量都小于30wt％。4.按照权利要求2或3中任何一项的药物组合物，其中两亲性助溶剂或两亲性助溶剂混合物的重量含...
【专利技术属性】
技术研发人员：T布雷尔，JC高蒂尔，O萨斯拉维斯基，
申请(专利权)人：赛诺菲安万特，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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