【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及n-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的盐、其晶型以及它们的制备方法及其在制备作为酪氨酸激酶(例如vegfr-2、c-met、c-kit、pdgfra、ret、axl、ntrk)抑制剂的药物中的应用。
技术介绍
1、血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，vegfr)是受体酪氨酸激酶家族中的一种，通过与其配体血管内皮生长因子(vascularendothelial growth factor,vegf)结合产生一系列生化和生理过程，最终促使新生血管形成。肿瘤血管的生成和它们的通透性主要通过血管内皮细胞生长因子(vegf)调节，其通过至少两种不同的受体(vegfr-1、vegfr-2)发挥作用。根据jakeman、kolch、connolly等的研究显示：vegf是正常和病理性血管生成和血管渗透性的重要刺激物(jakeman等，1993，endocrinology 133：848-859；kolch等，1995，breast cancer research and treatment，36：139-155；connolly等，1989，j.biol.chem.264：20017-20024)。血管内皮细胞生长因子通过诱导内皮细胞增殖、蛋白酶表达和迁移及随后形成毛细管的细胞组织来诱发血管芽生表型。因此，通过抗体对vegf的螯合
2、由于vegfr-2主要分布在血管内皮细胞内，可以与vegf-a、vegf-c、vegf-d、vegf-e结合。而vegf刺激内皮细胞的增殖、增加血管的通透性和新血管的生成作用主要是通过结合和激活vegfr-2来实现的。如果阻断vegfr-2的活性，可以通过直接和间接途径抑制肿瘤的生长和转移，进而达到理想的抗肿瘤效果。因此，寻找对vegfr-2具有高活性、高选择性的小分子抑制剂成为非常有前景的肿瘤治疗策略。
3、肝细胞生长因子受体(hepatocyte growth factor receptor，c-met)是酪氨酸激酶受体的一种，其异常活化在多种恶性肿瘤包括肺癌的发生和发展中起着重要的作用。肝细胞生长因子(hgf)为c-met的特异性配体，c-met与hgf结合后通过hgf/c-met信号通路发挥生物学作用。hgf/c-met信号通路能诱导细胞增殖、分散、迁移、器官形态形成、血管发生等一系列生物效应。c-met的异常活化可表现为受体过表达、基因突变、扩增、异位、重排等。这些变化可导致下游信号通路失调，如丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(akt)、胞外信号激酶(erk)、磷脂酰肌醇-3-羟基激酶、视网膜母细胞瘤抑制蛋白(rb)通路等，介导肿瘤发生、侵袭和转移、血管新生、上皮间质转化等过程。c-met在细胞的增殖、代谢以及肿瘤的产生、转移、血管生成中扮演着重要角色，已成为抗肿瘤治疗的重要靶点。以c-met为靶点的靶向治疗已在包括肺癌在内的多种恶性肿瘤的治疗中显现出其重要意义。在使用抗肿瘤药物的治疗过程中，多个信号通路的相互作用会影响抗肿瘤药物的作用效果，如hfg/c-met信号通路与其他通路的相互作用影响了抗肿瘤药物的治疗效果，产生药物耐药性。因此，多激酶靶点联合用药成为新的抗肿瘤治疗手段。
4、wo2019154133(申请号pct/cn2019/073260，申请日2019.01.25)中公开了一种能有效抑制vegfr-2和c-met酪氨酸激酶的化合物，该化合物也能有效抑制mhcc97h等肿瘤细胞的增殖，其化合物结构如式(i)所示：
5、
6、但是，式(i)所示的化合物在水中的溶解度极低，在模拟肠胃液中的溶解度也不理想，大大影响药物在肠胃中的溶出并最终影响药物在人体中的吸收，进而影响药物的疗效，因此，改善式(i)所示化合物的各方面的物化性质(如溶解度、化学稳定性、药代动力学性能、生物利用度等)是很有必要的。
技术实现思路
1、本专利技术提供式(i)化合物的可药用的盐、其晶型，以及它们的制备方法及其在制备作为酪氨酸激酶(例如vegfr-2、c-met、c-kit、pdgfra、ret、axl、ntrk)抑制剂的药物中的应用，本专利技术的盐型和晶型具备良好的物理化学性质和生化活性。
2、本专利技术提供一种式(i)所示化合物的可药用的盐，
3、
4、所述可药用的盐选自无机盐或有机盐，优选对甲苯磺酸盐、黏酸盐、磷酸盐。
5、具体地，本专利技术的所述可药用的盐可以为n-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺与对甲苯磺酸以1：1或者1：2的化学配比成的盐。
6、本专利技术提供一种制备式(i)化合物的可药用盐的制备方法，包括将n-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺与无机酸或者有机酸进行成盐反应的步骤，优选与对甲苯磺酸、黏酸、磷酸进行成盐反应的步骤。
7、具体地，所述的成盐反应在溶剂中进行，所述溶剂选自水、醇类溶剂、卤代烃类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、酯类溶剂、酰胺类溶剂、脂肪烃类溶剂、脂环烃类溶剂、芳香烃类溶剂、醇类溶剂与水的混合溶剂、酮类溶剂与水的混合溶剂、醇类溶剂与醚类溶剂的混合溶剂、卤代烃类溶剂与腈类溶剂的混合溶剂、酰胺类溶剂与水的混合溶剂或腈类溶剂与水的混合溶剂；所述酮类溶剂优选丙酮，所述醇类溶剂优选甲醇、乙醇或异丙醇，所述醚类溶剂优选乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环，所述卤代烃类溶剂优选二氯甲烷或三氯甲烷，所述腈类溶剂优选乙腈，所述酯类溶剂优选乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯，所述酰胺类溶剂优选n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺，所述脂肪烃类溶剂优选正庚烷，所述脂环烃类溶剂优选环己烷，所述芳香烃类溶剂优选甲苯、二甲苯或异丙基苯，所述醇类溶剂与醚类溶剂的混合溶剂优选乙醚与甲醇的混合溶剂，所述卤代烃类溶剂与腈类溶剂的混合溶剂优选二氯甲烷与乙腈的混合溶剂，所述醇类溶剂与水的混合溶剂优选甲醇与水或乙醇与水的混合溶剂，所述酮类溶剂与水的混合溶剂优选丙酮与水的混合溶剂，所述酰胺类溶剂与水的混合溶剂优选n,n-二甲基甲酰胺与水的混合溶剂。
8、本专利技术提供一种制备式(i)化合物的对甲苯磺酸盐的方法，包括将n-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺与对甲苯磺酸以1：1或者1：2的化本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)所示化合物N-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的可药用的盐，
2.根据权利要求1所述的可药用盐，其中，该可药用的盐为N-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺与对甲苯磺酸以1：1或者1：2的化学配比成的盐。
3.一种如权利要求1所述的可药用盐的制备方法，包括将N-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺与无机酸或者有机酸进行成盐反应的步骤，优选与对甲苯磺酸、黏酸、磷酸进行成盐反应的步骤。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中，所述的成盐反应在溶剂中进行，所述溶剂选自水、醇类溶剂、卤代烃类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、酯类溶剂、酰胺类溶剂、脂肪烃类溶剂、脂环烃
5.一种如权利要求3所述的可药用盐的制备方法，其中，包括将N-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺与对甲苯磺酸以1：1或者1：2的化学配比成盐的步骤。
6.式(I)化合物N-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的黏酸盐的A-I晶型，其中，其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ角为3.95、5.54、7.46、10.87、16.58处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2；
7.式(I)化合物N-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的对甲苯磺酸盐的A-II晶型，其中，其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ角为5.30、6.54、7.97、8.78、13.01、15.86、19.70、19.94、20.62处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2；
8.式(I)化合物N-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的二对甲苯磺酸盐的A-IV晶型，其中，其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ角为6.36、13.60、19.20处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2；
9.式(I)化合物N-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的磷酸盐的A-V晶型，其中，其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ角为5.68、7.56、16.93处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2；
10.一种药物组合物，其包含权利要求1至2中任一项所述的可药用盐或权利要求6-9中任一项所述的晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还包含一种或多种其他治疗剂。
12.权利要求1至2中任一项所述的可药用盐或权利要求6-...
【技术特征摘要】
1.一种式(i)所示化合物n-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的可药用的盐，
2.根据权利要求1所述的可药用盐，其中，该可药用的盐为n-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺与对甲苯磺酸以1：1或者1：2的化学配比成的盐。
3.一种如权利要求1所述的可药用盐的制备方法，包括将n-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺与无机酸或者有机酸进行成盐反应的步骤，优选与对甲苯磺酸、黏酸、磷酸进行成盐反应的步骤。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中，所述的成盐反应在溶剂中进行，所述溶剂选自水、醇类溶剂、卤代烃类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、酯类溶剂、酰胺类溶剂、脂肪烃类溶剂、脂环烃类溶剂、芳香烃类溶剂、醇类溶剂与水的混合溶剂、酮类溶剂与水的混合溶剂、醇类溶剂与醚类溶剂的混合溶剂、卤代烃类溶剂与腈类溶剂的混合溶剂、酰胺类溶剂与水的混合溶剂或腈类溶剂与水的混合溶剂；所述酮类溶剂优选丙酮，所述醇类溶剂优选甲醇、乙醇或异丙醇，所述醚类溶剂优选乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环，所述卤代烃类溶剂优选二氯甲烷或三氯甲烷，所述腈类溶剂优选乙腈，所述酯类溶剂优选乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯，所述酰胺类溶剂优选n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺，所述脂肪烃类溶剂优选正庚烷，所述脂环烃类溶剂优选环己烷，所述芳香烃类溶剂优选甲苯、二甲苯或异丙基苯，所述醇类溶剂与醚类溶剂的混合溶剂优选乙醚与甲醇的混合溶剂，所述卤代烃类溶剂与腈类溶剂的混合溶剂优选二氯甲烷与乙腈的混合溶剂，所述醇类溶剂与水的混合溶剂优选甲醇与水或乙醇与水的混合溶剂，所述酮类溶剂与水的混合溶剂优选丙酮与水的混合溶剂，所述酰胺类溶剂与水的混合溶剂优选n,n-二甲基甲酰胺与水的混合溶剂。
5.一种如权利要求3所述的可药用盐的制备方法，其中，包括将n-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺与对甲苯磺酸以1：1或者1：2的化学配比成盐的步骤。
6.式(i)化合物n-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰...
【专利技术属性】
技术研发人员：张强，徐俊，计凌涛，
申请(专利权)人：北京赛特明强医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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