一种桂哌齐特的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种桂哌齐特的制备方法，其步骤为：步骤１．将氯乙酰氯溶于溶剂中，加入吡咯烷以及相应的碱在低温下反应，得到氯乙酰基吡咯烷溶液；步骤２．上述溶液不经分离，加入哌嗪及相应的碱，加热条件下反应，得到１－［（１－四氢吡咯羰基）甲基］哌嗪溶液；步骤３．该溶液不经分离，加入３，４，５－三甲氧基肉桂酰氯反应制得桂哌齐特。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药物化合物的制备，特别涉及1-[(l-吡咯垸羰基)甲 基]-4-(3，4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪(桂哌齐特)的制备方法，属于医药技术 领域。
技术介绍
桂哌齐特是一种末梢血管扩张剂化学名称为1-[(l-吡咯垸羰基)甲 基]_4-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪，其药用盐为顺丁烯二酸盐，通用名为 马来酸桂哌齐特，临床应用于心脑血管疾病的治疗。桂哌齐特是它的游离碱。 桂哌齐特的化学结构式(I )如下O在US 3634411、中国新药杂志(2003， 12(8): 625-626)、CN 1246310C、CN 1631877A、 CN 1876646A、 CN 101260092A公开的桂哌齐特制备方法，均采用线路-1所示的 合成线路。 线路-l如下0NH,CIHN NH—CI \_/0N NH0一0一先用吡咯烷和氯乙酰氯反应制备氯乙酰基吡咯烷，经分离纯化后，氯乙酰基吡咯5烷与无水哌嗪反应制备l-[(l-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪，再经分离纯化后与 3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯反应，生成桂哌齐特。在CN 101362738A中公开的桂哌齐特制备方法，则采用了路线-2所示的合成线 路。路线-2如下先用哌嗪单无机酸盐与3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反应制备1-(3，4，5-三甲氧基 肉桂酰氯基)哌嗪，经分离纯化后再与氯乙酰基吡咯垸反应制备桂哌齐特。 上述各种方法均存在反应歩骤较多、操作过程繁琐、设备多、耗时长、收率低等 缺点，限制了上述方法的应用。本专利技术对桂哌齐特的制备方法进行了改进，克服 了上述缺陷。
技术实现思路
本专利技术采用连续投料的方式，在一个反应器中完成三步化学反应， 一步法直接制 备桂哌齐特。与已报道的各种方法相比，本专利技术提供的方法减少了生产设备，简 化了操作过程，节约了反应时间，收率有所提高。 本专利技术的桂哌齐特的制备方法，其步骤为步骤l、将氯乙酰氯溶于溶剂中，加入吡咯烷以及相应的碱在低温下反应，得到 氯乙酰基吡咯烷溶液；步骤2、上述溶液不经分离，加入哌嗪及相应的碱，加热条件下反应， 得到l-[(l-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪溶液；步骤3、该溶液不经分离，加入3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反应制得桂 哌齐特。本专利技术的制备方法，其特征在于，三步反应在同一反应器中连续进行，直接制备桂哌齐特。本专利技术步骤l中所述的溶剂选自醚类、酯类、卤代烃类以及DMF、 DMS0等，或者为它们的任意溶剂的任意组合。优选的溶剂为1，4-二氧六环或四氢呋喃。本专利技术步骤1和2中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳 酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三甲胺、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基胺基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、DBU以及为它们的组合使用。优选的碱为N，N-二异丙基乙胺， 碳酸钾。本专利技术的制备方法，其中步骤1氯乙酰氯与吡咯垸的反应温度在-25。C到25。C之 间；步骤2加入哌嗪后的反应温度为25。C一150。C;步骤3加入3，4，5-三甲氧基 肉桂酰氯后的反应温度为-25'C到50'C之间。 本专利技术的制备方法，其中碱的用量为0.5-5倍量(摩尔比)。 本专利技术的制备方法，其中制得桂哌齐特后，进一步减压蒸出溶剂，经萃取、重结 晶等后处理过程，制得纯的桂哌齐特。 本专利技术的制备方法，反应式如下具体步骤如下在反应器中将原料氯乙酰氯溶于溶剂中，加入吡咯垸以及相应的碱，在较低温下反应，得到中间体氯乙酰基吡咯垸(1)的溶液；在同一反应器中，上述溶液不 经分离纯化过程，直接加入哌嗪及相应的碱，回流或搅拌加热条件下反应，得到 中间体l-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪(2)的溶液；仍在同一反应器中，上述 溶液不经分离纯化过程，加入3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯，控制适当温度搅拌反 应制得桂哌齐特粗品的溶液；减压蒸出溶剂后，经萃取、重结晶等后处理过程，制得桂哌齐特。本专利技术优选的制备方法为步骤1、将氯乙酰氯溶于1,4-二氧六环或四氢呋喃中，加入吡咯烷以及N，N-二 异丙基乙胺或碳酸钾在零度左右反应，得到氯乙酰基吡咯垸溶液； 步骤2、上述溶液不经分离，加入哌嗪及N,N-二异丙基乙胺或碳酸钾，加热回流 条件下反应，得到1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪溶液；步骤3、该溶液不经分离，加入3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯，室温下反应制得桂哌 齐特。步骤4、制得的桂哌齐特经过用酸调pH值，萃取用碱调pH值萃取回收溶剂得桂哌齐特粗品，再重结晶，得桂哌齐特。本专利技术最优选的制备方法见实施例。用本专利技术实施例的技术和现有技术比较，发现的本专利技术的方法减少了生产设备， 简化了操作过程，节约了反应时间，收率有所提高。 具体实施例方式实施例1将吡咯烷(4.1 mL)、 N，N-二异丙基乙胺(9.6 raL)溶于1, 4-二氧六环(15 mL) 中；在搅拌条件下，将上述溶液滴加至溶有氯乙酰氯(4.0 mL)的1,4-二氧六 环(25 mL )溶液中，控制反应液温度为0'C;滴加完毕后，在Ot下搅拌反应 2小时。搅拌下将无水哌嗪(4.3 g)加入上述反应液中，并加入N，N-二异丙基 乙胺(19. 2 mL)，搅拌下加热回流反应4小时。控制反应液温度为25°C，将3， 4, 5-三甲氧基肉桂酰氯(12.8g)分批加入反应器中，搅拌反应2小时。减压回收溶 剂，残渣用水(300 mL)溶解，使用盐酸调水溶液pH值至1-2,用二氯甲烷萃 取两次(150 mL/次)；分出水层，用氢氧化钠水溶液(30%)调pH值至11-14， 用二氯甲烷萃取两次(150mL/次)；分出二氯甲垸层，使用无水Na2S04干燥；加 压蒸馏回收溶剂，得残余物为桂哌齐特粗品(10.8g)。桂哌齐特粗品用乙酸乙酯 重结晶，得桂哌齐特(9.6g)，熔点为135-138°C。上述反应过程的总收率为 46. 0%。 实施例2将吡咯烷(4.9 mL)、 N,N-二异丙基乙胺(11.5 mL)溶于四氢呋喃(16 mL)中； 在搅拌条件下，将上述溶液滴加至溶有氯乙酰氯(4.8mL)的四氢呋喃(27 mL )8溶液中，控制反应液温度为O'C;滴加完毕后，在0'C下搅拌反应2小时。搅拌 下将无水哌嗪(5.2g)加入上述反应液中，并加入碳酸钾(16.6g)，搅拌下加 热回流反应4小时。控制反应液温度为25°C，将3, 4， 5-三甲氧基肉桂酰氯(15. 4 g)分批加入反应器中，搅拌反应2小时。减压回收溶剂，残渣用水(300 mL) 溶解，使用盐酸调水溶液PH值至卜2，用二氯甲烷萃取两次(150 mL/次)；分 出水层，用氢氧化钠水溶液(30%)调pH值至11-14,用二氯甲垸萃取两次(150 mL/次)；分出二氯甲烷层，使用无水Na2S04干燥；减压蒸馏回收溶剂，得残余物 为桂哌齐特粗品(11.52 g)。桂哌齐特粗品用乙酸乙酯重结晶，得桂哌齐特(10.2g)，熔点为135-138°C。上述反应过程的总收率为40. 7%。 实施例3将吡咯垸(4. 7mL)、 N，N-二异丙基乙胺(ll.OmL)溶于1, 4-二氧六环(17mL) 中；在搅拌条件下，将上述溶液滴加至溶有氯乙酰氯(4.6 mL)的1, 4-二氧六 环(30 mL )溶液中，控制反应液温度为O'C;滴加完毕后，在O'C下搅拌反应 2小时。搅拌本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种桂哌齐特的制备方法，其特征在于，步骤如下：　步骤１、将氯乙酰氯溶于溶剂中，加入吡咯烷以及相应的碱在低温下反应，得到氯乙酰基吡咯烷溶液；　步骤２、上述溶液不经分离，加入哌嗪及相应的碱，加热条件下反应，得到１－［（１－四氢吡咯羰 基）甲基］哌嗪溶液；　步骤３、该溶液不经分离，加入３，４，５－三甲氧基肉桂酰氯反应制得桂哌齐特；　其中，步骤１中所述的溶剂选自醚类、酯类、卤代烃类以及ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等，或者为它们的任意溶剂的任意组合；　步骤１和２中所述的 碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三甲胺、三乙胺、吡啶、Ｎ，Ｎ－二甲基胺基吡啶、Ｎ，Ｎ－二异丙基乙胺、ＤＢＵ以及它们的组合；　其中步骤１氯乙酰氯与吡咯烷的反应温度在－２５℃到２５℃之间；步骤２加入 哌嗪后的反应温度为２５℃－１５０℃；步骤３加入３，４，５－三甲氧基肉桂酰氯后的反应温度为－２５℃到５０℃之间；　其中碱的用量为０．５－５倍量摩尔比。

【技术特征摘要】
1、一种桂哌齐特的制备方法，其特征在于，步骤如下步骤1、将氯乙酰氯溶于溶剂中，加入吡咯烷以及相应的碱在低温下反应，得到氯乙酰基吡咯烷溶液；步骤2、上述溶液不经分离，加入哌嗪及相应的碱，加热条件下反应，得到1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪溶液；步骤3、该溶液不经分离，加入3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反应制得桂哌齐特；其中，步骤1中所述的溶剂选自醚类、酯类、卤代烃类以及DMF、DMSO等，或者为它们的任意溶剂的任意组合；步骤1和2中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三甲胺、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基胺基吡啶、N，N-二异丙基乙胺、DBU以及它们的组合；其中步骤1氯乙酰氯与吡咯烷的反应温度在-25℃到25℃之间；步骤2加入哌嗪后的反应温度为25℃-150℃；步骤3加入3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯后的反应温度为-25℃到50℃之间；其中碱的用量为0.5-5倍量摩尔比。2、 权利要求l的制备方法，其特征在于，三步反应在同一反应器中连续进行。3、 权利要求l的制备方法，其特征在于，步骤l中所述的溶剂为1,4-二氧六 环或四氢呋喃；步骤1和2中所述的碱选自N，N-二异丙基乙胺或碳酸钾。4、 权利要求1的制备方法，其特征在于，其中制得桂哌齐特后，进一步减压蒸 出溶剂，经萃取、重结晶制得纯的桂哌齐特。5、 权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤如下步骤1、将氯乙酰氯溶于1,4-二氧六环或四氢呋喃中，加入吡咯烷以及N,N-二 异丙基乙胺或碳酸钾在零度左右反应，得到氯乙酰基吡咯垸溶液； 步骤2、上述溶液不经分离，加入哌嗪及N,N-二异丙基乙胺或碳酸钾，加热回流 条件下反应，得到1-[(l-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪溶液；步骤3、该溶液不经分离，加入3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯，室温下反应制得桂哌 齐特；步骤4、制得的桂哌齐特经过用酸调pH值，萃取用碱调pH值萃取回收溶剂得桂哌齐特粗品，再重结晶，得桂哌齐特。6、 权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤如下将吡咯垸(4. 1 mL)、 N,N-二异丙基乙胺(9.6 mL)溶于1， 4-二氧六环(15 mL) 中；在搅拌条件下，将上述溶液滴加至溶有氯乙酰氯(4.0 mL)的1,4-二氧六 环(25 mL )溶液中，控制反应液温度为0'C;滴加完毕后，在O'C下搅拌反应 2小时，搅拌下将无水哌嗪(4.3 g)加入上述反应液中，并加入N,N-二异丙基 乙胺(19. 2 mL)，搅拌下加热回流反应4小时，控制反应液温度为25°C，将3， 4, 5_ 三甲氧基肉桂酰氯(12.8g)分批加入反应器中，搅拌反应2小时，减压回收溶 剂，残渣用水(300 mL)溶解，使用盐酸调水溶液pH值至1-2，用二氯甲垸萃 取两次(150 mL/次)；分出水层，用氢氧化钠水溶液(30%)调pH值至11-14， 用二氯甲垸萃取两次(150mL/次)；分出二氯甲烷层，使用无水Na2S04干燥；加 压蒸馏回收溶剂，得残余物为桂哌齐特粗品(10.8g)，桂哌齐特粗品用乙酸乙酯 重结晶，得桂哌齐特(9.6g)。7、 权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：任晚琼，刘永杰，刘国良，沈杞容，朱天新，杨明，蒋东方，
申请(专利权)人：河南欣泰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：41[中国|河南]