【技术实现步骤摘要】
本申请涉及药物制备技术，尤其涉及一种取代色满酮衍生物的制备方法。
技术介绍
1、色满酮和色满酮衍生物(例如，取代色满酮衍生物)是涉及各种生物活性的天然化合物，其生物活性包括但不限于抗炎活性、抗过敏活性、抗癌活性、抗血小板聚集活性以及抗菌活性。色满酮和色满酮衍生物也是多种中药的活性成分，在药物制备方面具有重要意义。通常，色满酮和色满酮衍生物由取代苯酚或取代甲酚合成。
2、例如，如wo2008043019中所公开的，在碱(例如，naoh)存在下，通过使2-氟-苯酚和3-溴丙酸反应来制备3-(2-氟-苯氧基)-丙酸钠。进一步地，将3-(2-氟-苯氧基)-丙酸钠用盐酸酸化，得到3-(2-氟-苯氧基)-丙酸。然后，在浓硫酸存在下，3-(2-氟-苯氧基)-丙酸脱水并环化成8-氟-4-色满酮。
3、又例如，如kr2017016754中公开的，在nah存在下，通过使3,5-二氟-苯酚和3-氯-丙-1-醇反应制备3-(3,5-二氟-苯氧基)-丙-1-醇。进一步地，使用浓硫酸将3-(3,5-二氟-苯氧基)-丙-1-醇氧化成3-(3,5-二氟-苯氧基)-丙酸。然后，将3-(3,5-二氟-苯氧基)-丙酸脱水并环化为5,7-二氟-4-色满酮。
4、但是，在这些情况下，作为制备取代色满酮衍生物的原料，取代苯酚价格昂贵，这增加了制备取代色满酮衍生物的成本。因此，有必要提供一种制备取代色满酮衍生物的改进方法，以降低制备取代色满酮衍生物的成本，提高制备取代色满酮衍生物的效率和取代色满酮衍生物的收率。
1、本申请一方面涉及一种制备分子式(i)化合物
2、
3、
4、的方法。在分子式(i)化合物中，n可以为0-5，r1、r2、r3和r4中的每一个独立地选自h、烷氧基、卤素、烷基、-cn或-no3。所述方法可以包括处理分子式(ii)化合物，
5、
6、在分子式(ii)化合物中，n、r1、r2、r3和r4如上定义。所述分子式(ii)化合物可以由分子式(iii)化合物
7、
8、与分子式(iv)化合物
9、
10、在催化剂和碱存在下反应制备，在分子式(iii)化合物中，r1、r2、r3和r4如上定义，且x可以是卤素。在分子式(iv)化合物中，n如上定义，r5可以是h、-ch3或-ch2ch3。所述催化剂可以包括配体和铜化合物。
11、在一些实施例中，铜化合物可以是cu(acac)2、cucl、cubr、cui、cucl2、cubr2、cui2、cuo、cu2o、cuoh、cu(oh)cl、cu(oh)2、cus、cu2s、cu2so3、cuso4、cu2p2o7、cu3(po4)2、cuscn、cu(co2ch3)2、cu(co2ch3)2·h2o、cu(co3)2、cu(no3)2、cu(no)2、纳米铜、cuo-zno、cuo-al2o3、cuo-cr2o3、cuo/sio2、cu、cu-zn/al、cu-zn-zr、cu-cr、cu-zn-al、cump、cuxnlm或cu(phen)cl2，或cu(acac)2、cucl、cubr、cui、cucl2、cubr2、cui2、cuo、cu2o、cuoh、cu(oh)cl、cu(oh)2、cus、cu2s、cu2so3、cuso4、cu2p2o7、cu3(po4)2、cuscn、cu(co2ch3)2、cu(co2ch3)2·h2o、cu(co3)2、cu(no3)2、cu(no)2、纳米铜、cuo-zno、cuo-al2o3、cuo-cr2o3、cuo/sio2、cu、cu-zn/al、cu-zn-zr、cu-cr、cu-zn-al、cump、cuxnlm、cu(phen)cl2中至少两种的混合物。
12、在一些实施例中，配体可以是分子式(v)化合物，
13、
14、在分子式(v)化合物中，r6和r7中的每一个可以独立地选自h、烷基和芳基。
15、在一些实施例中，芳基可以独立地选自苯基、噻吩基、吡咯基、取代苯基、羟基-苯基和取代苯酚。
16、在一些实施例中，配体可以是分子式(va)化合物
17、
18、或分子式(vb)化合物，
19、
20、在分子式(va)化合物和分子式(vb)化合物中，r9和r10中的每一个可以独立地选自h和烷基。
21、在一些实施例中，配体可以是分子式(vi)化合物、
22、
23、
24、分子式(vii)化合物、
25、
26、分子式(viii)化合物、
27、
28、分子式(ix)化合物、
29、
30、或分子式(x)化合物，
31、
32、其中，r8可以是h、烷基或芳基。
33、在一些实施例中，碱可以是naoh、koh、k2co3、na2co3、ktb、natb、lioh、cs2co3，或naoh、koh、k2co3、na2co3、ktb、natb、lioh、cs2co3中至少两种的混合物。
34、在一些实施例中，分子式(i)化合物可以在浓硫酸存在下，通过处理分子式(xi)化合物
35、
36、来制备，在分子式(xi)化合物中，n、r1、r2、r3和r4如上定义。
37、在一些实施例中，在tempo、naclo和naclo2存在下，可以通过处理分子式(ii)化合物制备分子式(xi)化合物。
38、在一些实施例中，可以通过处理分子式(i)化合物制备分子式(xii)化合物
39、
40、或分子式(xii)化合物的对映体，其中n、r1、r2、r3和r4如上定义。
41、在一些实施例中，r1和r3可以是h，并且r2和r4可以是相同的卤素。
42、在一些实施例中，r1、r2和r4可以是h，并且r3可以是卤素。
43、在一些实施例中，r2、r3和r4可以是h，并且r1可以是卤素。
44、本申请的另一方面涉及一种制备分子式(i)化合物
45、
46、的方法。在分子式(i)化合物中，n可以为0-5，且r1、r2、r3和r4中的每一个可以独立地选自h、烷氧基、卤素、烷基、-cn或-no3。所述方法可以包括在浓硫酸存在下处理分子式(xi)化合物，
47、
48、在分子式(xi)化合物中，n、r1、r2、r3和r4如上定义。分子式(xi)化合物可以通过在tempo、naclo和naclo2的存在下，处理分子式(ii)化合物
49、...
【技术保护点】
1.一种制备分子式(I)化合物
2.如权利要求1所述的方法，其中所述铜化合物为Cu(acac)2、CuCl、CuBr、CuI、CuCl2、CuBR2、CuI2、CuO、Cu2O、CuOH、Cu(OH)Cl、Cu(OH)2、CuS、Cu2S、Cu2SO3、CuSO4、Cu2P2O7、Cu3(PO4)2、CuSCN、Cu(CO2CH3)2、Cu(CO2CH3)2·H2O、Cu(CO3)2、Cu(NO3)2、Cu(NO)2、纳米铜、CuO-ZnO、CuO-Al2O3、CuO-CR2O3、CuO/SiO2、Cu、Cu-Zn/Al、Cu-Zn-Zr、Cu-Cr、Cu-Zn-Al、CuMP、CuXnLm或Cu(phen)Cl2，或Cu(acac)2、CuCl、CuBr、CuI、CuCl2、CuBR2、CuI2、CuO、Cu2O、CuOH、Cu(OH)Cl、Cu(OH)2、CuS、Cu2S、Cu2SO3、CuSO4、Cu2P2O7、Cu3(PO4)2、CuSCN、Cu(CO2CH3)2、Cu(CO2CH3)2·H2O、Cu(CO3)2、Cu(NO3)2、Cu(NO)2、纳米铜、Cu
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述配体是分子式(V)化合物，
4.如权利要求3所述的方法，其中所述芳基独立地选自苯基、噻吩基、吡咯基、取代苯基、羟苯基和取代苯酚。
5.如权利要求3或4所述的方法，其中所述配体是分子式(Va)化合物
6.如权利要求1或2所述的方法，其中所述配体是分子式(VI)化合物、
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述碱为NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3、KTB、NaTB、LiOH、Cs2CO3，或NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3、KTB、NaTB、LiOH、Cs2CO3中至少两种的混合物。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述分子式(I)化合物通过在浓硫酸存在下处理分子式(XI)化合物
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述分子式(XI)化合物通过在tempo、NaClO和NaClO2存在下处理所述分子式(II)化合物制备。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中对所述分子式(I)化合物进行处理以制备分子式(XII)化合物
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中R1和R3是H，且R2和R4是相同的卤素。
12.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中R1、R2和R4是H，且R3是卤素。
13.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中R2、R3和R4是H，且R1是卤素。
14.一种制备分子式(I)化合物
15.如权利要求14所述的方法，其中：
16.如权利要求14或15所述的方法，所述配体是分子式(Va)化合物
17.如权利要求14所述的方法，其中所述配体是分子式(VI)化合物、
18.如权利要求14-17中任一项所述的方法，其中：
19.如权利要求14-18中任一项所述的方法，其中为制备所述分子式(II)化合物，所述分子式(III)化合物和所述分子式(IV)化合物在100-125℃的温度下反应，且摩尔收率至少为65％。
20.如权利要求14-19中任一项所述的方法，其中为制备所述分子式(XI)化合物，在30-40℃的温度下处理所述分子式(II)化合物，且摩尔收率至少为85％。
21.如权利要求14-20中任一项所述的方法，其中为制备所述分子式(I)化合物，在20-30℃的温度下处理所述分子式(XI)化合物，且摩尔收率至少为85％。
22.一种分子式(I)化合物：
23.一种分子式(I)化合物：
...【技术特征摘要】
1.一种制备分子式(i)化合物
2.如权利要求1所述的方法，其中所述铜化合物为cu(acac)2、cucl、cubr、cui、cucl2、cubr2、cui2、cuo、cu2o、cuoh、cu(oh)cl、cu(oh)2、cus、cu2s、cu2so3、cuso4、cu2p2o7、cu3(po4)2、cuscn、cu(co2ch3)2、cu(co2ch3)2·h2o、cu(co3)2、cu(no3)2、cu(no)2、纳米铜、cuo-zno、cuo-al2o3、cuo-cr2o3、cuo/sio2、cu、cu-zn/al、cu-zn-zr、cu-cr、cu-zn-al、cump、cuxnlm或cu(phen)cl2，或cu(acac)2、cucl、cubr、cui、cucl2、cubr2、cui2、cuo、cu2o、cuoh、cu(oh)cl、cu(oh)2、cus、cu2s、cu2so3、cuso4、cu2p2o7、cu3(po4)2、cuscn、cu(co2ch3)2、cu(co2ch3)2·h2o、cu(co3)2、cu(no3)2、cu(no)2、纳米铜、cuo-zno、cuo-al2o3、cuo-cr2o3、cuo/sio2、cu、cu-zn/al、cu-zn-zr、cu-cr、cu-zn-al、cump、cuxnlm、cu(phen)cl2中至少两种的混合物。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述配体是分子式(v)化合物，
4.如权利要求3所述的方法，其中所述芳基独立地选自苯基、噻吩基、吡咯基、取代苯基、羟苯基和取代苯酚。
5.如权利要求3或4所述的方法，其中所述配体是分子式(va)化合物
6.如权利要求1或2所述的方法，其中所述配体是分子式(vi)化合物、
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述碱为naoh、koh、k2co3、na2co3、ktb、natb、lioh、cs2co3，或naoh、koh、k2co3、...
【专利技术属性】
技术研发人员：边高峰，郑增英，
申请(专利权)人：杭州杜易科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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