【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及dolastatin衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、dolastatin-10(多拉司他汀)是从海洋动物海兔分离出来的天然产物，由4个氨基酸组成的线性缩肽类天然细胞毒性蛋白，对细胞微管蛋白聚集具有极强的抑制活性，从而抑制细胞扩增和肿瘤的生长。
2、由于其天然来源非常有限，多种合成的dolastatin-10衍生物(又称为auristatins)已被广泛研究。其中微管蛋白相关抑制剂mmae(monomethyl auristatin e)和mmaf(monomethyl auristatin f)合成的dolastatin-10衍生物被广泛用作adc的payload，用于多种抗体偶联药物的研究与开发。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一系列dolastatin衍生物及其制备方法，以及在制备抗肿瘤药物(adc)和抗体偶联药物中的应用。
2、具体而言，本专利技术对dolastatin结构的n-端或c-端进行优化，包括将dolastatin的n-端的n-甲基valine进行二甲基化，替换，环化等修饰，或将dolastatin的c-端的苯乙基骨架进行修饰。这些化合物的特点是具有良好的抑制细胞微管蛋白聚集的活性，导致肿瘤细胞凋亡，因而可以用于抗体偶联药物的开发以及肿瘤的治疗。
3、研究表明dolastatin-10的n-端的n，n-二甲基缬氨酸可以被修饰或替换而不显著影响其活性。另外，c-端的苯乙基基团
4、本专利技术的一方面，提供式(i)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药：
5、
6、式中，m选自中的任意一种；
7、r1、r2各自独立地选自c1-c6烷基、卤素取代的c1-c6烷基或c3-c6环烷基中的任意一种；
8、r3选自氢、c1-c6烷基或c3-c6环烷基中的任意一种；
9、r4选自氢、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、-c1-c6烷基-nr6-o-c1-c6烷基或-c1-c6烷基-o-nr6-c1-c6烷基中的任意一种：
10、r5选自氢、羟基、c3-c6环烷基或-o-nr6-c1-c6烷基中的任意一种；
11、r6选自氢或c1-c6烷基；
12、x选自卤素：
13、m1、m2各自独立地选自0、1或2。
14、在一实施方案中，r1、r2各自独立地选自氢、卤素取代或未取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基；
15、在一实施方案中，r1、r2各自独立地选自氢、甲基、三氟甲基或三氟乙基。
16、在一实施方案中，r3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。
17、在一实施方案中，选自
18、在一实施方案中，所述卤素选自-f、-cl、-br或-i。
19、在一实施方案中，m1、m2各自独立地选自1或2。
20、在一实施方案中，选自
21、在一实施方案中，r4选自c1-c6烷基、-c1-c6烷基-nh-o-c1-c6烷基或-c1-c6烷基-o-nh-c1-c6烷基。
22、在一实施方案中，r4选自甲基、-ch2-nh-o-ch3或-ch2-o-nh-ch3。
23、在一实施方案中，r5选自氢、羟基或-o-nh-c1-c6烷基。
24、在一实施方案中，r5选自氢、羟基或-o-nh-ch3。
25、本专利技术提供以下化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药：
26、
27、本专利技术提供前述化合物的抗体偶联药物。
28、在一实施方案中，所述抗体偶联药物具有以下式(ii)所示结构：
29、(d-l)n-ab (ii)
30、其中，d为前述化合物；
31、ab为肿瘤相关抗原抗体；
32、l为用于连接d和ab的连接子：
33、n＝3-8；例如3.2、3.9、4.3或7.9。
34、在一实施方案中，所述连接子为亲水性连接子。
35、在一实施方案中，所述连接子选自以下结构：
36、其中，所示位置表示与抗体相连，所示位置表示与d相连；
37、在一实施方案中，所述抗体偶联物由以下化合物与抗体偶联得到：
38、
39、本专利技术提供以下抗体偶联药物：
40、
41、
42、其中，n＝3-8；例如3.2、3.9、4.3或7.9。
43、在一实施方案中，ab为肿瘤相关抗原抗体或其抗原结合片段。
44、在一实施方案中，ab为nectin-4抗体或其抗原结合片段。
45、在一实施方案中，所述nectin-4抗体包含如seq id no：1或其任何变体所示的抗体重链氨基酸序列，和如seq id no：2或其任何变体所示的抗体轻链氨基酸序列。
46、本专利技术提供一种药物组合物，其包括前述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药或前述抗体偶联药物和药学上可接受的辅料。
47、本专利技术提供前述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药或前述抗体偶联药物或前述药物组合物在制备用于抑制肿瘤细胞生长药物中的应用。
48、在一实施方案中，所述肿瘤细胞包括食管癌细胞、乳腺癌细胞、胃癌细胞、肺癌细胞中的任意一种。
49、本专利技术的另一方面，提供一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的前述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药或前述抗体偶联药物或前述药物组合物的步骤。
50、在一实施方案中，所述癌症为实体瘤。
51、在一实施方案中，所述癌症包括食管癌、乳腺癌、胃癌、肺癌中的任意一种。
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1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药，其中，R1、R2各自独立地选自氢、卤素取代或未取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基；
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药，其中，选自
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药，其中，所述卤素选自-F、-Cl、-Br或-I；
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药，其中，R4选自C1-C6烷基、-C1-C6烷基-NH-O-C1-C6烷基或-C1-C6烷基-O-NH-C1-C6烷基；
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药，所述式(I)化合物包括以下化合物：
7.包含权利要求1-6任一项所述的化合物的抗体偶联药物；
8.以下抗体偶联药物：
9.一种药物组合物，包括权利要求1-6任一项所述的化合物或其药
10.一种权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药或权利要求7或8所述的抗体偶联药物或权利要求9所述的药物组合物在制备用于抑制肿瘤细胞生长药物中的应用；
...【技术特征摘要】
1.式(i)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药，其中，r1、r2各自独立地选自氢、卤素取代或未取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基；
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药，其中，选自
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药，其中，所述卤素选自-f、-cl、-br或-i；
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药，其中，r4选自c1-c6烷基、-c1-c6烷基-nh-o-c1-c6烷基或...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄云生，汪小蓓，李德亮，李耀武，盛国荣，
申请(专利权)人：杭州爱科瑞思生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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