【技术实现步骤摘要】
本文提供杂环化合物、包含所述化合物的药物组合物及利用所述化合物治疗各种心脏疾病及病状的方法。
技术介绍
1、本公开是关于选择性地调节心肌节的某些化学实体，且具体而言是关于用于治疗各种心脏疾病及病状的某些化学实体、药物组合物及方法。
2、心肌节是由调控心肌功能的收缩及结构蛋白网络构成。心肌节的组分呈现用于治疗各种心脏疾病及病状的靶标，这些靶标(例如)通过增加收缩性或促进完全松弛来分别调节收缩及舒张功能。心肌收缩的力量及速度是器官功能的主要决定因素且受肌动蛋白与肌凝蛋白的周期性相互作用调节。肌动蛋白及肌凝蛋白结合的调控由肌丝调控蛋白网络及细胞内ca2+水平决定。肌钙蛋白复合物及原肌凝蛋白是细丝蛋白，其管控肌动蛋白结合位点的可获得性，且必需及调控性轻链及肌凝蛋白结合蛋白c调节肌凝蛋白的位置及机械性质。
3、心肌节的异常已鉴别为多种心脏疾病及病状(诸如肥厚性心肌病变(hcm)及射血分数保留型心力衰竭(hfpef))的驱动原因。肌节蛋白质中的突变通过使心肌‘过度’或‘过低’收缩而引起疾病。可使用心肌节调节剂来重新平衡收缩性且使疾病过程停止或逆转。
4、当前靶向心肌节的药物(诸如强心药(增加心脏收缩能力的药物))对心脏组织的选择性较差，此导致公认的限制其使用的不良效应。这些不良效应包括由能量消耗速率增加所引起的细胞损害、松弛异常的恶化及可因变力性刺激心肌中胞质ca++及环amp浓度增加所致的潜在致心率失常性副作用。鉴于当前药物的局限性，需要新的方法来改善hcm及hfpef的心脏功能。
5、仍亟
6、本公开提供用于治疗心力衰竭(包括hcm及hfpef)的化学实体、药物组合物及方法。这些组合物是心肌节的抑制剂，例如心肌凝蛋白的抑制剂。
技术实现思路
1、在一方面中，提供式(i)化合物或其药学上可接受的盐：
2、
3、其中：
4、g1是-cr4r5-或-o-；
5、g2是键或-cr6r7-；
6、g3是-cr8-或-n-；
7、r1、r3、r4、r5、r6、r7及r8各自独立地是h、c1-c6烷基、卤素或羟基；
8、r2是h、c2-c6烷基、卤素或羟基；
9、z选自由以下组成的组：键、c1-c6烷基、-o-、-n(r9)-、-rxo-、-ory-及-rzs-；
10、r9是h、c1-c6烷基或环烷基；
11、a选自由以下组成的组：经取代的c2炔基、未经取代的c2炔基、经取代的苯基、未经取代的苯基及包含至少一个环n原子的5元或6元杂芳基，其中该5元或6元杂芳基未经取代或经一或多个r10取代基取代；
12、每一r10独立地选自由以下组成的组：经取代或未经取代的c1-c6烷基、经取代或未经取代的c2-c6烯基、经取代或未经取代的c2-c6炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基及-c(o)ora；
13、b选自由以下组成的组：h、c1-c6烷基、环烷基、芳基、杂环烷基及杂芳基，其中b的该c1-c6烷基、该环烷基、该芳基、该杂环烷基或该杂芳基未经取代或经一或多个r11取代基取代；
14、每一r11独立地选自由以下组成的组：经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基、未经取代的c1-c6烷基、经一或多个r12取代基取代的c1-c6烷基、经取代或未经取代的c2-c6烯基、经取代或未经取代的c2-c6炔基、卤素、-orb、-c(o)rc、-c(o)ord、氧代及-nrerf；
15、每一r12独立地选自由以下组成的组：卤素、-orb、-c(o)rg、-c(o)orh及-c(o)nrirj；
16、每一ra、rb、rc、rd、re、rf、rg、rh、ri及rj独立地是h或c1-c6烷基；且
17、rx、ry及rz各自是c1-c6烷基，
18、其中当a是未经取代的苯基或5-三氟甲基-1,2,4-噁二唑基时，-z-b部分不是-oc(ch3)3或1-乙基-3-羟基-1,5-二氢-2h-吡咯-2-酮基。
19、在一些实施方案中，式(i)化合物是式(if)化合物：
20、
21、在式(i)或其任一变化形式、诸如式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)、(ii)、(ij)或(ik)或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7及r8各自是h。
22、在式(i)或其任一变化形式的一些实施方案中，g1是-cr4r5-。在一些实施方案中，g1是-ch2-。在其他实施方案中，g1是-o-。在一些实施方案中，g2是键。在一些实施方案中，g2是-cr6r7-。在其他实施方案中，g2是-ch2-。在一些实施方案中，g3是-cr8-。在某些实施方案中，g3是-ch-。在一些实施方案中，g3是-n-。
23、在式(i)或其任一变化形式的一些实施方案中，r1、r2及r3各自是h。在一些实施方案中，z是键。在一些实施方案中，z是-o-。在其他实施方案中，z是-n(r9)-。
24、在式(i)或其任一变化形式的一些实施方案中，a选自由以下组成的组：经取代的c2炔基、未经取代的c2炔基、经取代的苯基、未经取代的苯基及包含至少一个环n原子的5元或6元杂芳基，其中该5元或6元杂芳基未经取代或经一或多个r10取代基取代；其中每一r10独立地选自由以下组成的组：经取代或未经取代的c1-c6烷基、经取代或未经取代的c2-c6烯基、经取代或未经取代的c2-c6炔基、经取代或未经取代的c3-c8环烷基、经取代或未经取代的3元至12元杂环烷基及-c(o)ora。在一些实施方案中，每一r10独立地选自由以下组成的组：经取代或未经取代的c1-c6烷基、经取代或未经取代的c2-c6烯基、经取代或未经取代的c2-c6炔基、经取代或未经取代的c3-c8环烷基、经取代或未经取代的5元至6元杂环烷基及-c(o)ora。
25、在式(i)或其任一变化形式的一些实施方案中，a选自由以下组成的组：经取代的苯基、未经取代的苯基及包含至少一个环n原子的5元或6元杂芳基，其中该5元或6元杂芳基未经取代或经一或多个r10取代基取代。在一些实施方案中，a选自由以下组成的组：苯基、吡唑本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中该式(I)化合物是式(If)化合物：
3.如权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8各自是H。
4.如权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是-CR4R5-。
5.如权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是-CH2-。
6.如权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是-O-。
7.如权利要求1至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2是键。
8.如权利要求1至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2是-CR6R7-。
9.如权利要求1至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2是-CH2-。
10.如权利要求1至9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G3是-CR8-。
【技术特征摘要】
1.一种式(i)化合物或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中该式(i)化合物是式(if)化合物：
3.如权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7及r8各自是h。
4.如权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中g1是-cr4r5-。
5.如权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中g1是-ch2-。<...
【专利技术属性】
技术研发人员：C·庄，B·P·摩根，M·范德瓦尔，W·王，L·W·阿什克拉夫特，
申请(专利权)人：赛特凯恩蒂克公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。