合成阿戈美拉汀的新方法技术

本发明专利技术涉及合成阿戈美拉汀的新方法。更具体地讲，本发明专利技术涉及工业合成式（Ⅰ）化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及工业合成式(I)的阿戈美拉汀或N-2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基l 乙酰胺的新方法
技术介绍
阿戈美拉汀或N-p-C7-曱氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺具有有价值的药理 学性质。实际上，其具有双重特性，其一方面是褪黑激素能系统受体的激动剂， 另一方面，其又是5-HT2c受体的拮抗剂。这些性质使其具有中枢神经系统 活性，并且更尤其是使其具有治疗重症抑郁、季节性情感障碍、睡眠障碍、 心血管病状、消化系统病状、由于时差导致的失眠和疲劳、食欲障碍和肥 胖的活性。已经在欧洲专利EP 0 447 285和EP 1 564 202中对阿戈美拉汀、其制备 以及其在治疗中的应用进行了描述。鉴于这种化合物的药用价值，能用可容易地转移至工业规^莫并且能以化合物是很重要的。专利说明书EP 0 447 285描述了由7-曱氧基-1-四氢萘酮开始经八步来 制备阿戈美拉汀，其平均收率低于30%。在专利说明书EP 1 564 202中，申请人建立了 一种仅四步的更有效且更 易工业化的合成途径，该途径使得可以以高再现性的方式获得定义明确的 结晶形式的阿戈美拉汀。申请人通过继续研究而建立了 一种比现有技术中所述的方法更有效的 直接由(7-曱氧基小萘基)乙腈开始来获得阿戈 美拉汀，这使得可以由7-甲氧基-l-四氢萘酮开始仅经三步来实现全合成。的纯化，获得的阿戈美拉汀具有与其作为药学活性成分相符的纯度。因为可以节省时间、增加收率并最终降低成本，因此，在工业上，总 是希望在合成方法中节省一步或多步。但是，减少合成操作的步骤数不是 一种通常进行的操作，当涉及工业数量时尤其如此将两步合并成一步涉 及增加存在的试剂数目和数量，并且由于混合物的复杂性增加，反应产物 的纯化变得更困难。最后，因为同时存在的试剂数目增加，出现副产物的 可能性很高。
技术实现思路
申请人现在建立了 一种使得可以直接由(7-甲氧基-l-萘基)乙腈开始来 获得阿戈美拉汀的工业方法。更具体地讲，本专利技术涉及一种工业合成式(I)化合物的方法<formula>formula see original document page 4</formula>(I)该方法的特征在于将式(II)的(7-曱氧基-l-萘基)乙腈:MeO<formula>formula see original document page 4</formula>(H)，在存在阮内镍的情况下在介质中用氢气还原从而得到式(I)的化合物，将该化合物以固体形式分离出来，其中所述介质在极性质子介质中包含乙酸酐。 式(II)的化合物用常规有机化学反应来获得。例如，式(II)的化合物可以如专利说明书EP1564204和EP1564205中所述的那样，通过使氰基乙酸 与7-甲氧基-四氢萘酮缩合，然后对缩合产物进行氧化来获得。根据本专利技术，式(II)化合物向式(I)化合物的转化优选地是在5巴的最小 压力下进行的，并且更优选地是用10巴至50巴的氢气压进行的。根据本专利技术，式(II)化合物向式(I)化合物的转化有利地是在25。C至卯。C 下进行的，并且更优选是在50。C至70。C下进行的。在将式(II)化合物转化成式(I)化合物的反应中，所用阮内镍的数量为至 少5%重量，并且更优选地为10%至20%重量。一种或多种极性质子溶剂如乙醇、乙酸和/或水，并且更优选为乙醇和/或水。 该反应介质还任选地含有乙酸钠。由于下面的原因，这种方法尤其有价值-其使得在工业规模可从(7-曱氧基-1-萘基)乙腈开始，以高于85%的极 佳收率以单步获得式(I)的化合物；因此，这种新方法使得可以由7-曱氧基-四氢萘酮开始仅经3步制备式(I)的化合物；-以可再现方式获得的式(I)化合物具有专利说明书EP 1564202中所述 的晶形特征；-建立的操作条件使得可以将该反应的主要副产物N，N-二2-(7-曱氧 基-l-萘基)乙基l乙酰胺的形成最小化，该副产物来源于两种反应中间体之 间的二聚作用；由于这种副反应的存在(当该反应以"一罐式"反应进行时其 在幅度上显著增加)，因此以前实际上难以想象直接由(7-甲氧基-1 -萘基)乙 腈开始，在可以与其随后的药学应用相容的纯度条件下直接获得式(I)的化 合物；必需对操作条件下进行漫长和十分详细的研究以获得随后式(I)化合 物作为药物进行应用时可接受的二聚化合物的杂质水平。具体实施例方式用下文的实施例对本专利技术进行非限制性说明。实施例l: N-乙酰胺 步骤A: (7-甲氧基-3，4-二氢-l-萘基)乙腈在存在12.7 kg千胺(或ll.O kg苯胺)的情况下向一个670升的反应器中 加入位于甲苯中的85.0 kg 7-曱氧基-l-四氢萘酮、60.3 kg氰基乙酸和15.6 kg 庚酸。将该混合物在回流下加热。当所有的起始底物都消失时，将该溶液 冷却并过滤。将所得沉淀用甲苯洗涤，然后将所得滤液用2N氢氧化钠溶液 洗涤，然后用水洗涤至中性。在蒸发掉溶剂后，将所得固体用乙醇/水(80/20) 混合物重结晶，从而以90 %的收率得到化学纯度高于99 %的标题产物。 熔点48-50 °C步骤B: (7-甲氧基-l-萘基)乙腈向一个670升的反应器中加入12.6 kg位于甲苯中的5。/Ue^谈，将其在回 流下加热；然后向其中加入96.1 kg溶解于曱苯中的(7-曱氧基-3，4-二氬-l-萘基)乙腈并向其中加入63.7 kg甲基丙烯酸烯丙酯。使该反应在回流下继续 进行并用气相色谱对其进行监测。当所有的起始底物都消失时，将反应混 合物冷却至环境温度，然后对其进行过滤。在蒸发掉甲苯后，将所得固体 残余物用乙醇/水(80/20)混合物重结晶，从而以91 %的收率得到化学纯度高 于99%的标题产物。 熔点83 °C步骤C: N-乙酰胺向一个8升的反应器中加入136g阮内镍、2.06升乙醇和0.23升水。在将 其在70°。和30巴氢气下搅拌的同时，緩^_向其中加入溶解于乙酸酐(2.4升) 中的步骤B所得的化合物(0.8kg)。在加入结束时，将该反应混合物在30巴 氢气下搅拌l小时；然后，将该反应器减压并对液体进行过滤。在将该混合物浓缩后，将残余物用乙醇/7jC35/65混合物结晶，从而以89%的收率得到化 学纯度高于99 %的标题产物。 熔点108 。C实施例2:实施例1所得化合物N-2-(7-曱氧基-l-萘基)乙基乙酰胺晶形的测 定用得自Bruker AXS的D8高分辨衍射仪进行数据记录，使用下面的参数: 3°-90°的20角范围，0.01。的跨距且每个跨距30秒。将实施例l获得的N-2-(7-曱氧基-l-萘基)乙基l乙酰胺粉末放置在一个传输固定件支撑物上。X-射线 源是铜管(XCuKa, = 1.54056 A)。该固定件包括一个前单色器(Ge(lll)结晶) 和能量解析固态检测器(MXP-D1， Moxtec-SEPH)。该化合物结晶良好半 高线宽为0.07°(以20计)。相应地测定下面的参数-晶胞的晶体结构:单斜晶，-晶胞参数:a = 20.0卯3 A， b = 9.3194 A， c = 15.4796 A， p = 108.667。-空间群P2Jn-晶胞中分子的数目8-晶胞的体积:本文档来自技高网...

【技术保护点】
工业合成式（Ⅰ）化合物的方法　＊＊＊　（Ⅰ），　该方法的特征在于将式（Ⅱ）的（７－甲氧基－１－萘基）乙腈：　＊＊＊　（Ⅱ），　在存在阮内镍的情况下在介质中用氢气还原从而得到式（Ⅰ）的化合物，将该化合物以固体形式分 离出来，其中所述介质在极性质子介质中包含乙酸酐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：P邦滕佩利，X雅朗克，JB斯塔克，JP塞里，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：FR[]