【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文描述了配制用于经鼻施用的包含肽met-glu-his-phe-pro-gly-pro(seq idno:1)的水性液体药物组合物及其治疗用途。
技术介绍
1、met-glu-his-phe-pro-gly-pro(seq id no:1)是促肾上腺皮质激素acth4-10(met-glu-his-phe-arg-trp-gly；seq id no:2)的经修饰合成类似物，无激素活性。该经修饰合成类似物因其促智、神经保护和神经源性/神经修复特性而闻名，并已在俄罗斯被指示用于治疗脑血管畸形中的智力精神障碍、循环障碍性脑病、短暂性脑缺血发作(tia)、神经症性障碍、青光眼、视神经障碍、儿童轻微脑功能失调(包括注意力缺陷多动障碍(adhd)和精神疲劳)，用于促进颅脑损伤后的恢复、促进麻醉后的恢复，以及用于神经外科手术后的中风管理或治疗。除了这些批准的适应症外，该肽还被提议用于治疗多发性硬化症、伴有失张力失调综合征的cns围产期损伤以及儿童器质性精神障碍。
2、met-glu-his-phe-pro-gly-pro(seq id no:1)的水性鼻用制剂已获批在俄罗斯使用，名为semax，有两种规格：0.1％和1.0％。semax由对羟基苯甲酸甲酯和净化水配制而成，以无色透明液体的形式提供在3ml滴管瓶(带有移液器的玻璃小瓶)中，通过滴鼻剂滴注施用，这种递送系统不方便，可能缺乏剂量一致性和均匀性。semax经常引起鼻刺激，可能是由于制剂的低渗性质和对羟基苯甲酸甲酯的存在。semax要求储存温度低于10℃。
3、
技术实现思路
1、本文提供了水性药物组合物，其包含：
2、(a)肽met-glu-his-phe-pro-gly-pro(seq id no:1)、或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐；
3、(b)抗氧化剂；
4、(c)渗透压调节剂；
5、(d)任选地，抗微生物防腐剂；以及
6、(e)水，
7、其中该药物组合物具有约4.0至约7.0的ph，和约235mosm/l至约380mosm/l的渗透压。
8、在一些实施例中，该药物组合物进一步包含缓冲剂。该缓冲剂可以提供选自乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液和琥珀酸盐缓冲液中的一种或多种的缓冲液。在一些实施例中，该缓冲剂提供乙酸盐缓冲液。
9、在一些实施例中，该药物组合物具有约4.5至约5.0的ph。在一些实施例中，该药物组合物具有约4.0至约6.5的ph。在一些实施例中，该药物组合物具有约4.0至约5.5的ph。在一些实施例中，该药物组合物具有约4.5的ph。
10、在一些实施例中，基于游离肽，肽、其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐以约0.1mg/ml至约100mg/ml的浓度存在。在一些实施例中，基于游离肽，肽、其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐以约0.5mg/ml至约50mg/ml的浓度存在。在一些实施例中，基于游离肽，肽、其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐以约0.8mg/ml至约12mg/ml的浓度存在。
11、在一些实施例中，抗氧化剂为选自氨基酸、维生素、维生素衍生物、无机盐和酚中的一种或多种。在一些实施例中，抗氧化剂包括选自甲硫氨酸、半胱氨酸、组氨酸、天冬酰胺、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸和胱氨酸的氨基酸，任选地其中氨基酸是l-形式。在一些实施例中，抗氧化剂包括甲硫氨酸，任选地其中甲硫氨酸是l-形式。在一些实施例中，抗氧化剂包括抗坏血酸或其衍生物。在一些实施例中，抗氧化剂包括选自硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠和焦亚硫酸钾的无机盐。在一些实施例中，抗氧化剂包括选自麝香草酚和羟基茴香醚的酚。
12、在一些实施例中，基于存在的抗氧化剂的总量和游离肽的量，抗氧化剂以约0.1:1至约10:1的抗氧化剂与肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度比存在。在一些实施例中，基于存在的抗氧化剂的总量和游离肽的量，抗氧化剂以约0.1:1至约5:1的抗氧化剂与肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度比存在。在一些实施例中，基于存在的抗氧化剂的总量和游离肽的量，抗氧化剂以约1:1的抗氧化剂与肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度比存在。
13、在一些实施例中，抗微生物防腐剂存在且为选自季铵化合物、山梨酸、甘油、苯甲醇、氯丁醇、苯乙醇、苯甲酸或其盐中的一种或多种。在一些实施例中，抗微生物防腐剂包括季铵化合物苯扎氯铵。在一些实施例中，抗微生物防腐剂以约0.01mg/ml至约2mg/ml的浓度存在。在一些实施例中，抗微生物防腐剂以约0.02mg/ml至约1.2mg/ml的浓度存在。
14、在一些实施例中，渗透压调节剂是选自无机盐和多元醇中的一种或多种。在一些实施例中，渗透压调节剂包括选自山梨醇、甘油、甘露醇、麦芽糖醇、葡萄糖和蔗糖中的一种或多种。在一些实施例中，渗透压调节剂包括选自氯化钠和硫酸钠的无机盐。在一些实施例中，渗透压调节剂包括氯化钠和山梨醇。在一些实施例中，渗透压调节剂包括甘油。在一些实施例中，渗透压调节剂以约0.01mg/ml至约100mg/ml的浓度存在。
15、在一些实施例中，该药物组合物进一步包含螯合剂。在一些实施例中，螯合剂为选自四元羧酸、三元羧酸、二元羧酸、二元羟基羧酸及其药学上可接受的盐中的一种或多种。在一些实施例中，螯合剂包括乙二胺四乙酸二钠(edta)。在一些实施例中，螯合剂以约0.01mg/ml至约5mg/ml的浓度存在。在一些实施例中，螯合剂以约0.3mg/ml至约2mg/ml的浓度存在。
16、在一些实施例中，该药物组合物进一步包含增稠剂。在一些实施例中，增稠剂为选自纤维素及纤维素衍生物(任选地羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素和/或羧甲基纤维素)、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸聚合物和共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物及其任一种的盐中的一种或多种。在一些实施例中，增稠剂以约0.1mg/ml至约100mg/ml的浓度存在。在一些实施例中，增稠剂以约0.5mg/ml至约5mg/ml的浓度存在。在一些实施例中，组合物具有约5mpa.s或更小的粘度。
17、在一些实施例中，抗氧化剂包括l-甲硫氨酸；所述渗透压调节剂包括山梨醇和氯化钠中的一种或两种；所述抗微生物防腐剂存在并且包括苯扎氯铵；如果存在，所述增稠剂包括羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素中的一种或两种；如果存在，所述螯合剂包括乙二胺四乙酸二钠；并且如果存在，所述缓冲剂包括乙酸盐缓冲液。在一些实施例中，该组合物包含：基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的肽、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种水性药物组合物，其包含：
2.如权利要求1所述的药物组合物，其进一步包含缓冲剂。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述缓冲剂提供选自乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液和琥珀酸盐缓冲液中的一种或多种的缓冲液。
4.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述缓冲剂提供乙酸盐缓冲液。
5.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有约4.5至约5.0的pH。
6.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有约4.0至约6.5的pH。
7.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有约4.0至约5.5的pH。
8.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有约4.5的pH。
9.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中基于游离肽，所述肽、其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐以约0.1mg/ml至约100mg/ml的浓度存在。
10.如前述权利要求中任
11.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中基于游离肽，所述肽、其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐以约0.8mg/ml至约12mg/ml的浓度存在。
12.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述抗氧化剂为选自氨基酸、维生素、维生素衍生物、无机盐和酚中的一种或多种。
13.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述抗氧化剂包括选自甲硫氨酸、半胱氨酸、组氨酸、天冬酰胺、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸和胱氨酸的氨基酸，任选地其中所述氨基酸是L-形式。
14.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述抗氧化剂包括甲硫氨酸，任选地其中所述甲硫氨酸是L-形式。
15.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述抗氧化剂包括抗坏血酸或其衍生物。
16.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述抗氧化剂包括选自硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠和焦亚硫酸钾的无机盐。
17.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述抗氧化剂包括选自麝香草酚和羟基茴香醚的酚。
18.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中基于存在的抗氧化剂的总量和所述游离肽的量，所述抗氧化剂以约0.1:1至约10:1的抗氧化剂与肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度比存在。
19.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中基于所述存在的抗氧化剂的总量和所述游离肽的量，所述抗氧化剂以约0.1:1至约5:1的抗氧化剂与肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度比存在。
20.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中基于所述存在的抗氧化剂的总量和所述游离肽的量，所述抗氧化剂以约1:1的抗氧化剂与肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度比存在。
21.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述抗微生物防腐剂存在且为选自季铵化合物、山梨酸、甘油、苯甲醇、氯丁醇、苯乙醇、和苯甲酸或其盐中的一种或多种。
22.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述抗微生物防腐剂包括季铵化合物苯扎氯铵。
23.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述抗微生物防腐剂以约0.01mg/ml至约2mg/ml的浓度存在。
24.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述抗微生物防腐剂以约0.02mg/ml至约1.2mg/ml的浓度存在。
25.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述渗透压调节剂是选自无机盐和多元醇中的一种或多种。
26.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述渗透压调节剂包括选自山梨醇、甘油、甘露醇、麦芽糖醇、葡萄糖和蔗糖中的一种或多种。
27.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述渗透压调节剂包括选自氯化钠和硫酸钠的无机盐。
28.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述渗透压调节剂包括氯化钠和山梨醇。
29.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述渗透压调节剂包括甘油。
30.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述渗透压调节剂以约0...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种水性药物组合物，其包含：
2.如权利要求1所述的药物组合物，其进一步包含缓冲剂。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述缓冲剂提供选自乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液和琥珀酸盐缓冲液中的一种或多种的缓冲液。
4.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述缓冲剂提供乙酸盐缓冲液。
5.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有约4.5至约5.0的ph。
6.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有约4.0至约6.5的ph。
7.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有约4.0至约5.5的ph。
8.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有约4.5的ph。
9.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中基于游离肽，所述肽、其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐以约0.1mg/ml至约100mg/ml的浓度存在。
10.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中基于游离肽，所述肽、其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐以约0.5mg/ml至约50mg/ml的浓度存在。
11.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中基于游离肽，所述肽、其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐以约0.8mg/ml至约12mg/ml的浓度存在。
12.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述抗氧化剂为选自氨基酸、维生素、维生素衍生物、无机盐和酚中的一种或多种。
13.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述抗氧化剂包括选自甲硫氨酸、半胱氨酸、组氨酸、天冬酰胺、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸和胱氨酸的氨基酸，任选地其中所述氨基酸是l-形式。
14.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述抗氧化剂包括甲硫氨酸，任选地其中所述甲硫氨酸是l-形式。
15.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述抗氧化剂包括抗坏血酸或其衍生物。
16.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述抗氧化剂包括选自硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠和焦亚硫酸钾的无机盐。
17.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述抗氧化剂包括选自麝香草酚和羟基茴香醚的酚。
18.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中基于存在的抗氧化剂的总量和所述游离肽的量，所述抗氧化剂以约0.1:1至约10:1的抗氧化剂与肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度比存在。
19.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中基于所述存在的抗氧化剂的总量和所述游离肽的量，所述抗氧化剂以约0.1:1至约5:1的抗氧化剂与肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度比存在。
20.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中基于所述存在的抗氧化剂的总量和所述游离肽的量，所述抗氧化剂以约1:1的抗氧化剂与肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度比存在。
21.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述抗微生物防腐剂存在且为选自季铵化合物、山梨酸、甘油、苯甲醇、氯丁醇、苯乙醇、和苯甲酸或其盐中的一种或多种。
22.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述抗微生物防腐剂包括季铵化合物苯扎氯铵。
23.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述抗微生物防腐剂以约0.01mg/ml至约2mg/ml的浓度存在。
24.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述抗微生物防腐剂以约0.02mg/ml至约1.2mg/ml的浓度存在。
25.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述渗透压调节剂是选自无机盐和多元醇中的一种或多种。
26.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述渗透压调节剂包括选自山梨醇、甘油、甘露醇、麦芽糖醇、葡萄糖和蔗糖中的一种或多种。
27.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述渗透压调节剂包括选自氯化钠和硫酸钠的无机盐。
28.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述渗透压调节剂包括氯化钠和山梨醇。
29.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述渗透压调节剂包括甘油。
30.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述渗透压调节剂以约0.01mg/ml至约100mg/ml的浓度存在。
31.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其进一步包含螯合剂。
32.如权利要求31所述的药物组合物，其中所述螯合剂为选自四元羧酸、三元羧酸、二元羧酸、二元羟基羧酸及其药学上可接受的盐中的一种或多种。
33.如权利要求31所述的药物组合物，其中所述螯合剂包括乙二胺四乙酸二钠(edta)。
34.如权利要求31-33中任一项所述的药物组合物，其中所述螯合剂以约0.01mg/ml至约5mg/ml的浓度存在。
35.如权利要求31-33中任一项所述的药物组合物，其中所述螯合剂以约0.3mg/ml至约2...
【专利技术属性】
技术研发人员：I·V·瓦拉申科，M·A·摩尔库洛娃，
申请(专利权)人：辉凌有限公司，
类型：发明
国别省市：
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