【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物晶体，涉及一种苹果酸卡博替尼新晶型及其制备方法和应用。
技术介绍
1、卡博替尼(cabozantinib)是一种酪氨酸激酶抑制剂，研究表明卡博替尼抑制ret、met、vegfr-1、vegfr-2和vegfr-3、kit、trkb、flt-3、axl和tie-2受体的酪氨酸激酶活性，是一种多靶点广谱抗癌药物。
2、exelixis公司开发的卡博替尼(cometriqtm)被用于治疗进展期、转移的甲状腺髓样癌(mtc)；cometriq的活性成分为卡博替尼的l-苹果酸盐形式，其化学结构如下所示：
3、
4、苹果酸卡博替尼具有多晶型现象，因此不同晶型的苹果酸卡博替尼具有不同的熔点、晶体形貌，溶解度和稳定性等性质。
5、目前，虽有关于苹果酸卡博替尼的晶型的报道，但已经报道的晶型性质尚不够完善，仍存在一些问题，如cn102388024a公开了苹果酸卡博替尼的n-1结晶型、n-2结晶型以及非晶型，专利数据显示n-2结晶相比于非晶及n-1结晶具有更好的稳定性，但是其溶解度较低。wo2015177758a1公开了苹果酸卡博替尼的晶型m1，晶型m2，晶型m3和晶型m4，其中晶型m4为较优的晶型，但是该晶型同样存在溶解度低较差的问题。因此，仍需要进行大量的实验研究来提供更多的性质更好的晶型。
技术实现思路
1、基于现有技术中存在的问题和不足，本专利技术旨在提供一种苹果酸卡博替尼新晶型及其制备方法和应用。本专利技术苹果酸卡博替尼新晶型的
2、术语：
3、1、xrd(x-ray diffraction)：中文全称是x射线衍射，是一种快速、准确、高效的材料无损检测技术。作为一种表征晶体结构及其变化规律的手段，其应用遍及材料、化学、生物、医药、陶瓷、冶金、矿产等诸多领域。
4、2、晶型：药物的晶型对制剂的稳定性、溶出度及生物利用度等有着重大的影响，是影响药品质量的重要因素之一。
5、本专利技术的技术方案如下：
6、一方面，本专利技术提供了一种苹果酸卡博替尼新晶型，所述苹果酸卡博替尼新晶型的粉末x射线衍射图谱具有特征衍射角2θ，2θ误差为±0.2°；相对强度为10％-30％的特征衍射角2θ包括：7°、12.7°、17.2°、19.2°、21.2°、22.2°、30°。
7、具体地，所述苹果酸卡博替尼新晶型相对强度为30％-60％的特征衍射角2θ包括：7.8°、14.1°、24.1°。
8、具体地，所述苹果酸卡博替尼新晶型相对强度为60％-100％的特征衍射角2θ包括：11.6°、18.5°、23.2°、29°。
9、具体地，所述苹果酸卡博替尼新晶型b具有与说明书附图图1基本上相同的x射线衍射图谱。
10、具体地，所述的苹果酸卡博替尼新晶型b的熔点为176.9-178.5℃。
11、另一方面，本专利技术提供了一种苹果酸卡博替尼新晶型b的制备方法，所述的制备方法如下：
12、(1)将卡博替尼游离碱加入到溶剂中，加热溶解，加入乙醇热过滤，加热备用，得到反应液1；
13、(2)将l-苹果酸溶于乙醇后，滴入步骤(1)的反应液1，40-60℃反应6-18h，得到反应液2；
14、(3)步骤(2)的反应液2，降温过滤，乙醇洗涤滤饼，干燥滤饼，得到苹果酸卡博替尼新晶型b。
15、具体地，所述步骤(1)中的卡博替尼游离碱与溶剂比例为1g：1-15ml。
16、优选地，所述步骤(1)中的卡博替尼游离碱与溶剂比例为1g：5-10ml。
17、具体地，所述步骤(1)中的溶剂包括极性溶剂、非极性溶剂。
18、进一步地，所述极性溶剂与非极性溶剂的体积比为1：(1-10)。
19、优选地，所述极性溶剂与非极性溶剂的体积比为1：(2-6)。
20、进一步具体地，所述极性溶剂包括水、甲酰胺、甲醇、乙醇、甘油、丙二醇、异丙醇。
21、优选地，所述极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇。
22、进一步具体地，所述非极性溶剂包括苯、四氯化碳、己烷、异辛烷、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯。
23、优选地，所述极性溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯。
24、具体地，所述步骤(1)中的加热溶解温度为20-80℃。
25、优选地，所述步骤(1)中的加热溶解温度为40-60℃。
26、具体地，所述步骤(1)中的加热备用为在反应釜中，加热至20-80℃备用。
27、优选地，所述步骤(1)中的加热备用为在反应釜中，加热至40-60℃备用。
28、具体地，所述步骤(1)中的卡博替尼游离碱与乙醇的比例为1g：1-15ml。
29、优选地，所述步骤(1)中的卡博替尼游离碱与乙醇的比例为1g：5-10ml。
30、具体地，所述步骤(2)中的l-苹果酸与乙醇的比例为1g：1-15ml。
31、优选地，所述步骤(2)中的l-苹果酸与乙醇的比例为1g：5-10ml。
32、具体地，所述步骤(1)中所述的卡博替尼游离碱与步骤(2)中所述的l-苹果酸的摩尔比为1：0.5-2.0。
33、优选地，所述步骤(1)中所述的卡博替尼游离碱与步骤(2)中所述的l-苹果酸的摩尔比为1：1.1-1.5。
34、具体地，所述步骤(3)中的干燥温度为50-80℃。
35、优选地，所述步骤(3)中的干燥温度为60-70℃。
36、又一方面，本专利技术提供了一种包含上述苹果酸卡博替尼新晶型的药物。
37、又一方面，本专利技术提供了上述苹果酸卡博替尼新晶型b在制备抗癌症药物中的应用。
38、具体地，所述癌症包括肺癌、肾癌、肝癌、甲状腺髓样癌、前列腺癌、卵巢癌、非小细胞癌、子宫内膜癌。
39、又一方面，本专利技术提供了苹果酸卡博替尼新晶型b的hplc检测方法。
40、具体地，hplc参数如下：
41、采用色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂agilent zorbax sb-c18(4.6mm×150mm，5μm)；
42、流动相a为：1.0mmol/l磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节ph至3.0)；
43、流动相b为：甲醇；
44、流动相a：流动相b比例为80：20；
45、柱流量为：1ml/min；
46、柱温为：25本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种苹果酸卡博替尼新晶型，其特征在于，所述苹果酸卡博替尼新晶型的粉末X射线衍射图谱具有特征衍射角2θ，2θ误差为±0.2°；相对强度为10％-30％的特征衍射角2θ包括：7°、12.7°、17.2°、19.2°、21.2°、22.2°、30°。
2.根据权利要求1所述的苹果酸卡博替尼新晶型，其特征在于，所述苹果酸卡博替尼新晶型相对强度为30％-60％的特征衍射角2θ包括：7.8°、14.1°、24.1°。
3.根据权利要求1所述的苹果酸卡博替尼新晶型，其特征在于，所述苹果酸卡博替尼新晶型相对强度为60％-100％的特征衍射角2θ包括：11.6°、18.5°、23.2°、29°。
4.根据权利要求1所述的苹果酸卡博替尼新晶型，其特征在于，所述苹果酸卡博替尼新晶型具有与说明书附图图1基本上相同的X射线衍射图谱。
5.根据权利要求1所述的苹果酸卡博替尼新晶型，其特征在于，所述苹果酸卡博替尼新晶型熔点为176.9-178.5℃。
6.根据权利要求1-5任一项所述的苹果酸卡博替尼新晶型的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的卡博替尼游离碱与乙醇的比例为1g：5-10mL。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的卡博替尼游离碱与溶剂比例为1g：5-10mL。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的溶剂包括极性溶剂和非极性溶剂；所述极性溶剂与非极性溶剂的体积比为1：2-6。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的极性溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种或多种。
11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的非极性溶剂选自二氯甲烷和/或乙酸乙酯。
12.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的L-苹果酸与乙醇的比例为1g：5-10mL。
13.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的卡博替尼游离碱与步骤(2)中所述的L-苹果酸的摩尔比为1：1.1-1.5。
14.包含权利要求1 5任一项所述的苹果酸卡博替尼新晶型的药物。
15.权利要求1-5任一项所述的苹果酸卡博替尼新晶型在制备抗癌症药物中的应用。
16.根据权利要求15所述的应用，其特征在于，所述癌症包括肺癌、肾癌、肝癌、甲状腺髓样癌、前列腺癌、卵巢癌、非小细胞癌、子宫内膜癌。
...【技术特征摘要】
1.一种苹果酸卡博替尼新晶型，其特征在于，所述苹果酸卡博替尼新晶型的粉末x射线衍射图谱具有特征衍射角2θ，2θ误差为±0.2°；相对强度为10％-30％的特征衍射角2θ包括：7°、12.7°、17.2°、19.2°、21.2°、22.2°、30°。
2.根据权利要求1所述的苹果酸卡博替尼新晶型，其特征在于，所述苹果酸卡博替尼新晶型相对强度为30％-60％的特征衍射角2θ包括：7.8°、14.1°、24.1°。
3.根据权利要求1所述的苹果酸卡博替尼新晶型，其特征在于，所述苹果酸卡博替尼新晶型相对强度为60％-100％的特征衍射角2θ包括：11.6°、18.5°、23.2°、29°。
4.根据权利要求1所述的苹果酸卡博替尼新晶型，其特征在于，所述苹果酸卡博替尼新晶型具有与说明书附图图1基本上相同的x射线衍射图谱。
5.根据权利要求1所述的苹果酸卡博替尼新晶型，其特征在于，所述苹果酸卡博替尼新晶型熔点为176.9-178.5℃。
6.根据权利要求1-5任一项所述的苹果酸卡博替尼新晶型的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的卡博替尼游离碱与乙醇的比例为1g...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨朝福，姚凯，张辉，王宁，解晓冬，王潞娜，
申请(专利权)人：山西振东制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。