【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新颖协同组合以及用于治疗和/或预防特定类型的癌症和肿瘤的方法，如具体地与组蛋白甲基转移酶zeste同源物2增强子(ezh2)相关的癌症和肿瘤。本专利技术还涉及用于药物组合物，所述药物组合物包括用于治疗和/或预防组蛋白甲基转移酶ezh2相关的癌症和/或肿瘤的所述协同组合。本专利技术进一步涉及一种新标志物，所述zeste同源物2增强子(ezh2)，以及ezh2作为更高复发或死亡概率的预后因子的用途，以及分析所述生物标志物ezh2以预测患有特定类型的癌症的受试者的预后的方法。
技术介绍
1、表观遗传学修饰可以通过dna甲基化和去甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑等调控染色质状态和基因表达，而不会改变dna序列。多梳基团蛋白(pcg)是一组重要的表观遗传学调控因子，在细胞增殖中起着重要作用，并且是干细胞的多能性和分化以及恶性转化期间异常基因表达的关键因素。pcg蛋白含有两种核心复合物，分别是维持复合物多梳抑制复合物1(prc1)和起始复合物多梳抑制复合物2(prc2)。已知prc1通过ring1a和ring1b泛素连接酶在lys 119处单泛素化组蛋白h2a。prc2已经被认为催化组蛋白h3在lys 27处的单甲基化、二甲基化和三甲基化以调控基因转录。
2、zeste同源物增强子2(ezh2)是一种在许多物种中鉴定的进化保守基因，共享相似的结构基序和结构域。组蛋白甲基转移酶ezh2已被鉴定为prc2的催化亚基，用于通过其c末端中的set结构域使组蛋白h3在lys 27(h3k27me3)处三甲基化，从而沉默靶向的基
3、最近出现了支持ezh2的致癌作用的进一步发现。研究表明，在22％的生发中心b细胞(gcb)弥漫性大细胞b细胞淋巴瘤(dlbcl)和7％至12％的滤泡性淋巴瘤(fl)中，ezh2的c末端催化set结构域内的酪氨酸641(y641)的反复杂合点突变发生。这被证明赋予了酶活性的功能增益，引起h3k27向三甲基化的形式的转化增强。y641突变体(y641f、y641n、y641s、y641c和y641h)对未甲基化的h3k27的甲基化活性降低，但对h3k27的二甲基化的版本的活性增强。因此，突变体与野生型ezh2协同作用，使h3k27的稳定状态转变为有利于三甲基化，并且因此抑制多梳靶标的表达。在非霍奇金氏淋巴瘤(non-hodgkin lymphomas，nhl)中也发现了a677和a687残基处的ezh2点突变，其中其类似地引起h3k27的超三甲基化。突变体ezh2在癌症中的功能增译作用的另外的支持来自于在通常拮抗ezh2活性的其它染色质调控因子中的癌症相关的功能丧失突变的鉴定。utx(x染色体上普遍转录的三角形四肽重复基因)是一种组蛋白去甲基酶，其部分功能是通过从二甲基化的和三甲基化的h3k27中去除甲基来拮抗ezh2活性。影响utx的灭活突变发生在若干种类型的人类癌症中，包含多发性骨髓瘤、髓母细胞瘤、食管癌、膀胱癌、胰腺癌和肾癌。这些突变包含纯合子(女性中)或半合子(男性中)大缺失、无义突变、小移框插入/缺失和导致过早终止密码子的共有剪接位点突变。几乎所有的突变都被预测会引起utx的jmjc结构域的缺失，这对其脱甲基酶活性至关重要，并且已被证明会导致h3k27三甲基化水平的增加。因此，如kim kh等人(靶向癌症中的ezh2(targeting ezh2 in cancer).《自然医学(nat med.)》2016；22(2):128-134.doi:10.1038/nm.4036)所描述的，utx中的功能缺失突变可能类似于ezh2中的功能增益突变引起的突变。
4、尽管有这样的理解，ezh2抑制剂用于预防和/或治疗肿瘤和癌症的功效仍然存在争议。若干候选物已经或目前正在进行临床试验，并因此且到目前为止可用的数据还不是决定性的。
5、第一种ezh2抑制剂是3-去氮腺嘌呤a(dznep)。dznep是一种已知的s-腺苷-l-半胱氨酸(sah)水解酶抑制剂，通过sah的增加间接抑制ezh2，所述sah直接抑制s-腺苷-l-甲硫氨酸依赖性组蛋白甲基转移酶活性。dznep全局抑制组蛋白甲基化，但对ezh2没有特异性。
6、第二种候选gsk-126(也称为gsk2816126)显示出抑制野生型和y641突变体ezh2的效力相似，并且与ezh1(效力增加150倍)或20种其它甲基转移酶(对ezh2的选择性>1000倍)相比具有高选择性。2019年启动了一项多中心1期临床试验，以评估gsk-126(nct02082977)在复发性/难治性实体瘤和血液系统恶性病患者中的安全性、最大耐受剂量(mtd)、药代动力学和药效学。四十一位参与者(21位实体瘤，20位淋巴瘤)接受了剂量范围为50mg至3000mg的gsk2816126，每周两次，作为静脉内溶液持续28天(3周用药/1周休息)。然而由于给药方法和相对较短的半衰期限制了有效暴露，结果显示临床活性证据不足，无法证明进一步的临床研究是合理的，因此这一临床期终止(参见临床试验第nct02082977号)。yap ta等人(《临床癌症研究(clin cancer res)》.2019年12月15日；25(24):7331-7339)也报告了此临床期的结果，得出结论，尽管临床前数据显示出多种实体瘤和淋巴瘤细胞系的敏感性，gsk2816126不是难治性/复发性实体瘤和血液系统恶性病患者中靶向ezh2的可行药物。所述研究将gsk2816126的最大耐受剂量(mtd)定义为2,400mg，但在此水平上，药物显示出不足的临床活性，其中脱靶剂量限制毒性(dlt)阻碍了进一步的剂量递增。
7、还开发了ezh2的若干种其它s-腺苷-甲硫氨酸竞争抑制剂，尤其包含gsk343、gsk926和他泽司他(tazemetostat，e7438/epz6438)。gsk926和gsk343可以抑制乳腺癌细胞和前列腺癌细胞中的组蛋白h3k27me3水平并抑制ezh2活性，而gsk343由本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于在治疗和/或预防与甲基转移酶EZH2相关的肿瘤的方法中使用的组合物，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的所述组合物，其中所述组合物包括EZH2抑制剂和一种他汀类的组合。
2.根据权利要求1或2所述的在方法中使用的组合物，其中所述EZH2抑制剂选自GSK-126、UNC1999、EPZ005687、EI1、MC3629、GSK926、GSK343、GSK503、CPI-360、CPI-169、CPI-1205、他泽司他(tazemetostat)、EPZ011989、ZLD1039、EBI-2511、皮诺美司他(pinometostat)、利拉美托司他(lirametostat)、JQEZ5、PROTAC MS1943、DZNep、MC1947、MC1948和/或PF-06821497。
3.根据权利要求1或2所述的在方法中使用的组合物，其中与甲基转移酶EZH2相关的肿瘤选自肝母细胞瘤、弥漫性内生型桥脑胶质瘤(DIPG)、弥漫性中线胶质瘤(DMG)、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤、横纹肌样肿瘤、白血病、肺癌、胃癌、前列腺癌、结直肠
4.根据前述权利要求中任一项所述的在方法中使用的组合物，其中所述一种他汀类选自阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)以及其类似物。
5.根据前述权利要求中任一项所述的在方法中使用的组合物，其中所述EZH2抑制剂是GSK-126或他泽司他。
6.根据前述权利要求中任一项所述的在方法中使用的组合物，其中所述EZH2抑制剂是GSK-126或他泽司他，并且其中所述他汀类是阿托伐他汀或辛伐他汀。
7.根据前述权利要求中任一项所述的在方法中使用的组合物，其中EZH2抑制剂是GSK-126，并且其中GSK-126以包括20mg至1500mg、或50mg至1200mg或100mg至1000mg的剂量静脉内施用于所述受试者，每周两次。
8.根据前述权利要求中任一项所述的在方法中使用的组合物，其中所述组合物进一步包括有效量的抗癌药物。
9.根据前述权利要求中任一项所述的在方法中使用的组合物，其中所述抗癌药物选自铂化合物、紫杉烷衍生物、拓扑异构酶抑制剂、激素治疗剂、雄激素剥夺剂、雄激素受体剂、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗血管生成剂、免疫治疗制剂、抗炎药、具有抗癌作用的生物制剂、由天然物质制备的抗癌制剂。
10.根据权利要求9所述的在方法中使用的组合物，其中所述抗癌药物是顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)和/或奥沙利铂(oxaliplatin)。
11.根据前述权利要求中任一项所述的在方法中使用的组合物，其中所述组合物通过静脉内途径、肠胃外途径和非肠胃外途径或局部注射施用于有需要的患者。
12.根据前述权利要求中任一项所述的在方法中使用的组合物，其中所述组合物在抗癌标准治疗、放射疗法或其它一线或二线癌症疗法后施用于复发性患者或难治性患者。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于在治疗和/或预防与甲基转移酶ezh2相关的肿瘤的方法中使用的组合物，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的所述组合物，其中所述组合物包括ezh2抑制剂和一种他汀类的组合。
2.根据权利要求1或2所述的在方法中使用的组合物，其中所述ezh2抑制剂选自gsk-126、unc1999、epz005687、ei1、mc3629、gsk926、gsk343、gsk503、cpi-360、cpi-169、cpi-1205、他泽司他(tazemetostat)、epz011989、zld1039、ebi-2511、皮诺美司他(pinometostat)、利拉美托司他(lirametostat)、jqez5、protac ms1943、dznep、mc1947、mc1948和/或pf-06821497。
3.根据权利要求1或2所述的在方法中使用的组合物，其中与甲基转移酶ezh2相关的肿瘤选自肝母细胞瘤、弥漫性内生型桥脑胶质瘤(dipg)、弥漫性中线胶质瘤(dmg)、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤、横纹肌样肿瘤、白血病、肺癌、胃癌、前列腺癌、结直肠癌、食管癌、卵巢癌、子宫癌、肝癌、睾丸癌、胰腺癌、肾癌、直肠癌、甲状腺癌、皮肤癌、头颈癌。
4.根据前述权利要求中任一项所述的在方法中使用的组合物，其中所述一种他汀类选自阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)以及其类似...
【专利技术属性】
技术研发人员：里斯托夫·格洛斯特，马丁·哈格多恩，法拉·拉哈，法提玛·左拉·科拜，
申请(专利权)人：波尔多大学，
类型：发明
国别省市：
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