【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及一种含苯并杂环结构的哒嗪类化合物、其药物组合物和用途。该类化合物能够作为酪氨酸激酶2抑制剂，用于制备治疗或预防tyk2介导的疾病或相关疾病的药物。
技术介绍
1、细胞因子在调节自身免疫应答中起着重要的作用，也是免疫介导疾病发病机制的关键驱动因素。当细胞因子异常表达或细胞内通路失调时，免疫稳态将会被破坏，从而导致一些慢性炎症、自身免疫性疾病或是肿瘤的发生。而有研究发现，jaks-stat通路在介导细胞因子于免疫调节和免疫病理学中具有显著的作用，该通路能够显著影响或调节多种免疫介导的疾病，因此细胞内关键信号分子jak已被靶向开发新疗法，应用于治疗多种自身免疫性疾病与肿瘤。
2、jak家族共有4位成员，包括jak1、jak2、jak3和酪氨酸激酶2(tyk2)。jak由4个结构域组成，其中jh1代表的激酶结构域和jh2代表的假激酶结构域是目前开发jak抑制剂的主要作用位点。早期jak抑制剂主要是竞争激酶结构域(jh1)与atp的结合而发挥作用，但由于jh1结构域在4种亚型的jak中显示出高度的同源性，导致研发jh1结构域的抑制剂常常会存在泛jak抑制的现象，从而产生一定的毒副作用，如感染、肿瘤、血栓及肝损伤等。鉴于jak非选择性抑制剂的良好疗效和多种靶点相关性严重副作用，开发一种安全性更高的tyk2选择性抑制剂药物用于自身免疫性疾病的治疗具有巨大临床应用潜力。
3、酪氨酸激酶2(tyk2)作为jak家族的主要成员之一，其主要参与il-12、il-23和ⅰ型ifn的信号传导，而il-1
4、因此，合成新的tyk2 jh2选择性抑制剂能够在临床治疗中避免广泛的免疫抑制，从而达到良好的治疗效果，具有很大的开发前景。
技术实现思路
1、专利技术目的：本专利技术目的之一在于提供一种如通式i的含苯并杂环结构的哒嗪类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体：
2、
3、其中，
4、环a为未取代或取代的五元杂环；
5、a1、a2各自独立地选自n或c；
6、每个r8独立地选自氢、卤素、未取代或取代的c1-c6烷基、未取代或取代的c2-c6烯基、未取代或取代的c2-c6炔基、未取代或取代的c1-c6杂烷基、未取代或取代的碳环、未取代或取代的杂环、-cn、-oh、-or17、-c(＝o)r16、-co2r16、-c(＝o)n(r16)2、-n(r16)2、-nr16c(＝o)r17、-sr16、-s(＝o)r17、-so2r1或-so2n(r16)2；
7、z选自-nr10-、-o-、-s-、-s(＝o)或-so2-；其中，r10选自氢、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c3-c6环烷基或单环杂环；
8、x1、x2、x3各自独立地选自cr11或n；其中，r11选自氢、卤素、未取代或取代的c1-c6烷基、未取代或取代的c2-c6烯基、未取代或取代的c2-c6炔基、未取代或取代的c1-c6杂烷基、未取代或取代的碳环、未取代或取代的杂环，-cn、-oh、-or17、-c(＝o)r16、-co2r16、-c(＝o)n(r16)2、-n(r16)2、-nr16c(＝o)r17、-sr16、-s(＝o)r17、-so2r17或-so2n(r16)2；
9、b1、b2各自独立地选自n或cr12；其中，r12选自氢、卤素、未取代或取代的c1-c6烷基、未取代或取代的c2-c6烯基、未取代或取代的c2-c6炔基、未取代或取代的c1-c6杂烷基、未取代或取代的碳环、未取代或取代的杂环，-cn、-oh、-or17、-c(＝o)r16、-co2r16、-c(＝o)n(r16)2、-n(r16)2、-nr16c(＝o)r17、-sr16、-s(＝o)r17、-so2r17或-so2n(r16)2；
10、r1选自氢、c1-c6烷基或c1-c6氟烷基；
11、r2选自-c(＝o)r14、-c(＝o)nr14r15、-c(＝o)or14、未取代或取代的杂环、未取代或取代的碳环b；
12、其中，碳环b的取代基为-(r13)q；各r13独立地选自卤素、未取代或取代的c1-c6烷基、未取代或取代的c2-c6烯基、未取代或取代的c2-c6炔基、未取代或取代的c1-c6杂烷基、未取代或取代的碳环、未取代或取代的杂环，-cn、-oh、-or17、-c(＝o)r16、-co2r16、-c(＝o)n(r16)2、-n(r16)2、-nr16c(＝o)r17、-sr16、-s(＝o)r17、-so2r17、-so2n(r16)2；或碳环b相邻碳原子上的两个r13基团与它们所连接的中间原子形成未取代或取代的5元或6元单环碳环或未取代或取代的5元或6元单环杂环；
13、r14选自氢、未取代或取代的c1-c6烷基、未取代或取代的c2-c6烯基、未取代或取代的c2-c6炔基、未取代或取代的c1-c6杂烷基、未取代或取代的单环碳环、未取代或取代的双环碳环、未取代或取代的单环杂环、未取代或取代的双环杂环；
14、r15选自氢、c1-c6烷基或c1-c6氟烷基；
15、或者r14和r15与它们所连接的中间原子形成未取代或取代的4-6元单环杂环；
16、或r1和r15与它们所连接的中间原子形成未取代或取代的5元或6元单环杂环；
17、w选自-nr3或-o-；
18、r3选自氢、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c3-c6环烷基或单环杂环；
19、r4选自氢、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c3-c6环烷基或单环杂环；
20、或r3和r4与它们所连接的n原子一起形成取代或未取代的含氮杂环；
21、或者r3和r12与它们所连接的中间原子形成取代或未取代的5元或6元杂环；
22、r5选自氢、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c3-c6环烷基或单环杂环；
23、每个r6、r7独立地选自氢、氘、卤素、未取代或取代的c1-c6烷基、c3-c6环烷基或单环杂环、-cn、-oh、-or17、-c(＝o)r16、-co2r16、-c(＝o)n(r16)2、-n(r16)2、-nr16c(＝o)r17、-sr16、-s(＝o)r17、so2r17或-so2n(r16)2；
24、或者一个r6和一个r7连接到同一个碳原子上的基团与它们连接的碳原子形成c＝o或c3-c4环烷基；
25、每个r16独立地选自氢、未取代或取代的c1-c6烷基、未取代或取代的c1-c6杂烷基、未取代或取代的c3-c7环烷基、未取代或取代的单环3至8元杂环烷基、未取代或取代的苯基、未取代或本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种通式I的含苯并杂环结构的哒嗪类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体：
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式Ia或式Ib的结构：
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括通式I化合物与以下酸形成的盐：盐酸、硫酸、磷酸、碳酸、硝酸、氢溴酸、氢碘酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、琥珀酸、乙酸、扁桃酸、异丁酸或丙二酸。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于选自：
6.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体以及药学上可接受的载体。
7.根据权利要求1～5任一项所述的化合物在制备治疗或预防TYK2介导的疾病或相关疾病的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述TYK2介导的疾病或相关疾病包括银屑病、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、克罗恩病、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎或银屑病关节炎
...【技术特征摘要】
1.一种通式i的含苯并杂环结构的哒嗪类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体：
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式ia或式ib的结构：
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括通式i化合物与以下酸形成的盐：盐酸、硫酸、磷酸、碳酸、硝酸、氢溴酸、氢碘酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、琥珀酸、乙酸、扁桃酸、异丁酸或丙二酸。
【专利技术属性】
技术研发人员：徐熙，李志裕，施欣雨，卞金磊，邱志霞，魏盟，陈雨萌，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：
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