【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开总体上涉及利用抗fsh抗体治疗受试者的神经退行性疾病的方法。特别地，本公开的抗体可用于治疗所有形式的阿尔茨海默病(ad)。
技术介绍
1、老龄化群体的神经退行性疾病如阿尔茨海默病(ad)影响全世界约3500万人，估计每年有700万新病例(world health organization；dementia fact sheet；2020年9月)。ad和其它神经退行性病症是一个主要的全球性健康问题，其导致进行性痴呆、深度残疾和受损的生活质量。女性构成ad群体的约70％(andersen,k.等人，neurology 53,1992-1997,(1999))，她们比男性具有更大的ad的终生风险，并且表现出约3倍更高的疾病进展率(laws,k.r.等人，world j psychiatry 6,54-65,(2016))和更广泛的行为症状(koran,m.e.i.等人，brain imaging behav 11,205-213,(2017)；marongiu,r.，front agingneurosci 11,242,(2019))。
2、然而，无论性别，用于阿尔茨海默病和其它神经退行性疾病的治疗选择很少，现有的药物无法阻止对神经元的损害，并且可用的对症治疗有限。因此，迫切且广泛地需要神经退行性疾病的治疗，所述神经退行性疾病例如阿尔茨海默病，其与β-淀粉样蛋白沉积和/或神经原纤维缠结有关。
技术实现思路
1、本公开至少部分地基于抗fsh抗体可以改善患有阿尔茨海默病的小
2、本文公开的是用于在有需要或处于风险的受试者中治疗阿尔茨海默病(ad)、预防ad的发作、减少认知或功能下降、或减少ad中的症状负荷的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的抗促卵泡激素(fsh)抗体或其抗原结合部分，其中抗fsh抗体、或其抗原结合部分包括(a)重链可变序列，其包括与选自seq id no 3、11、13和15的序列为至少90％同一性的序列；(b)轻链可变序列，其包括与选自seq id no 4、12、14和17的序列为至少90％同一性的序列；(c)重链cdr1(cdrh1)，其包括seq id no 5；(d)重链cdr2(cdrh2)，其包括seq id no 6；(e)重链cdr3(cdrh3)，其包括seq id no 7；(f)轻链cdr1(cdrl1)，其包括seq id no 8；(g)轻链cdr2(cdrl2)，其包括seq id no 9；和(h)轻链cdr3(cdrl3)，其包括seq id no 10。
3、在一些实施方案中，所述受试者具有fsh水平高的状态。在一些实施方案中，所述受试者为女性。在一些实施方案中，所述受试者为围绝经期的或绝经后的。在一些实施方案中，所述受试者为男性。
4、在一些实施方案中，所述状态是遗传病、化学疗法、手术绝经或睾丸切除术。在一些实施方案中，所述遗传病为特纳综合征(turners syndrome)。
5、在一些实施方案中，所述方法在有需要的受试者中改变下述中的一项或更多项：(a)减少大脑中的aβ积累；(b)减少大脑中的淀粉样斑块；(c)减少大脑中的tau积累和(d)增强认知功能。在一些实施方案中，与受试者或对照中相应的参考水平相比，大脑中的aβ积累、淀粉样斑块和tau积累中的一者或更多者降低至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％。
6、在一些实施方案中，如在选自由以下组成的组中的一种或更多种测试中所测定的，认知功能增强至少约20％、至少约30％、至少约40％或至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％：阿尔茨海默病评定量表-认知分量表(adas-cog)；临床总体印象变化量表(cibic-plus量表)；简易精神状态检查(mmse)；神经精神问卷(npi)；临床痴呆评定量表(cdr)；剑桥神经心理自动化成套测试(cantab)；sandoz老年临床评定量表(scag)，buschke选择性提醒测试；言语配对联想子测试；逻辑记忆子测试：韦克斯勒记忆量表修订版(wms-r)的视觉再现子测试；外显3选项强迫选择任务；和本顿视觉保留测试。
7、在一些实施方案中，用选自由以下组成的组中的一种或更多种药剂同时治疗受试者：胆碱酯酶抑制剂，n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂，激素，维生素，抗精神病药，三环类抗抑郁药，苯二氮类药物(benzodiazepine)，胰岛素，ngf、cere-110、β-阻断剂、人淀粉样蛋白疫苗、β或γ分泌酶抑制剂、烟碱或毒蕈碱激动剂的腺相关病毒递送，和第二抗体。
8、在一些实施方案中，所述胆碱酯酶抑制剂选自由加兰他敏(galantamine)、卡巴拉汀(rivastigmine)、他克林(tacrine)和多奈哌齐(donepezil)组成的组。在一些实施方案中，所述nmda受体拮抗剂选自由氯胺酮(ketamine)、美沙酮(methadone)、美金刚胺(memantine)、金刚烷胺(amantadine)和右美沙芬(dextromethorphan)或它们的盐组成的组。在一些实施方案中，所述抗精神病药选自由阿立哌唑(aripiprazole)、利培酮(risperidone)、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)或氟哌啶醇(haloperidol)组成的组。在一些实施方案中，所述苯二氮类药物(benzodiazepine)选自由劳拉西泮(lorazepam)、奥沙西泮(oxazepam)和替马西泮(temazepam)组成的组。在一些实施方案中，所述三环类抗抑郁药为去甲替林(nortriptyline)。在一些实施方案中，所述药剂为选自由雌激素、黄体酮(progesterone)和亮丙瑞林(leuprolide)组成的组的激素。在一些实施方案中，所述药剂为选自由叶酸和烟酰胺组成的组的维生素。在一些实施方案中，所述第二抗体选自由巴匹珠单抗(bapineuzumab)、苏兰珠单抗(solanezumab)、更汀芦单抗(gantenerumab)、克瑞组单抗(crenezumab)、泊奈组单抗(ponezumab)、ban2401和阿杜那单抗(aducanumab)组成的组。
9、在一些实施方案中，抗fsh抗体或其抗原结合部分皮下地、肌内地、静脉内地、鞘内地或颅内地施用至受试者。在一些实施方案中，抗fsh抗体或其抗原结合部分以约0.2至50mg/kg受试者体重的剂量施用至有需要的受试者。在一些实施方案中，抗fsh抗体或其抗原结合部分每周两次、每周、每两周、每个月、每两个月或每六个月施用至有需要的受试者。
10、在一些实施方案中，认知下降是通过使用阿尔茨海默病评定量表-认知(adas-cog)测试确定本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于在有需要或处于风险的受试者中治疗阿尔茨海默病(AD)、预防AD的发作、减少认知或功能下降、或减少AD中的症状负荷的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的抗促卵泡激素(FSH)抗体或其抗原结合部分，其中所述抗FSH抗体、或其抗原结合部分包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者具有FSH水平升高的状态。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述受试者为女性。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述受试者为男性。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述受试者为围绝经期的或绝经后的。
6.根据权利要求2所述的方法，其中所述状态为遗传病、化学疗法、手术绝经或睾丸切除术。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述遗传病为特纳综合征。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述方法在有需要的受试者中改变下述中的一项或更多项：
9.根据权利要求8所述的方法，其中与受试者或对照中相应的参考水平相比，大脑中的Aβ累积、淀粉样斑块和Tau累积中的一者或更多者降低至少20％
10.根据权利要求8所述的方法，其中如在选自由以下组成的组中的一种或更多种测试中所测定的，认知功能增强至少约20％、至少约30％、至少约40％、或至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％：阿尔茨海默病评定量表-认知分量表(ADAS-cog)；临床总体印象变化量表(CIBIC-plus量表)；简易精神状态检查(MMSE)；神经精神问卷(NPI)；临床痴呆评定量表(CDR)；剑桥神经心理自动化成套测试(CANTAB)；Sandoz老年临床评定量表(SCAG)，Buschke选择性提醒测试；言语配对联想子测试；逻辑记忆子测试：韦克斯勒记忆量表修订版(WMS-R)的视觉再现子测试；外显3选项强迫选择任务；和本顿视觉保留测试。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中用选自由以下组成的组中的一种或更多种药剂同时治疗所述受试者：胆碱酯酶抑制剂，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，激素，维生素，抗精神病药，三环类抗抑郁药，苯二氮类药物，胰岛素，NGF、CERE-110、β-阻断剂、人淀粉样蛋白疫苗、β或γ分泌酶抑制剂、烟碱或毒蕈碱激动剂的腺相关病毒递送，和第二抗体。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂选自由加兰他敏、卡巴拉汀、他克林和多奈哌齐组成的组。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述NMDA受体拮抗剂选自由氯胺酮、美沙酮、美金刚胺、金刚烷胺和右美沙芬或它们的盐组成的组。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述抗精神病药选自由阿立哌唑、利培酮、奥氮平、喹硫平或氟哌啶醇组成的组。
15.根据权利要求11所述的方法，其中所述苯二氮类药物选自由劳拉西泮、奥沙西泮和替马西泮组成的组。
16.根据权利要求11所述的方法，其中所述三环类抗抑郁药为去甲替林。
17.根据权利要求11所述的方法，其中所述药剂为选自由雌激素、黄体酮和亮丙瑞林组成的组的激素。
18.根据权利要求11所述的方法，其中所述药剂为选自由叶酸和烟酰胺组成的组的维生素。
19.根据权利要求11所述的方法，其中所述第二抗体选自由巴匹珠单抗、苏兰珠单抗、更汀芦单抗、克瑞组单抗、泊奈组单抗、BAN2401和阿杜那单抗组成的组。
20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗FSH抗体或其抗原结合部分皮下地、肌内地、静脉内地、鞘内地或颅内地施用至所述受试者。
21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗FSH抗体或其抗原结合部分以约0.2至50mg/kg受试者体重的剂量施用至有需要的受试者。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述抗FSH抗体或其抗原结合部分每周两次、每周、每两周、每个月、每两个月或每六个月施用至有需要的受试者。
23.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述认知下降是通过使用阿尔茨海默病评定量表-认知(ADAS-Cog)测试确定所述受试者在施用所述抗FSH抗体或其抗原结合片段之前和之后的评分来评估的。
24.根据权利要求23所述的方法，其中如通过ADAS-Cog所测定的认知下降的减少相对于安慰剂为至少10％、至少15％、至少20...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于在有需要或处于风险的受试者中治疗阿尔茨海默病(ad)、预防ad的发作、减少认知或功能下降、或减少ad中的症状负荷的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的抗促卵泡激素(fsh)抗体或其抗原结合部分，其中所述抗fsh抗体、或其抗原结合部分包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者具有fsh水平升高的状态。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述受试者为女性。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述受试者为男性。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述受试者为围绝经期的或绝经后的。
6.根据权利要求2所述的方法，其中所述状态为遗传病、化学疗法、手术绝经或睾丸切除术。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述遗传病为特纳综合征。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述方法在有需要的受试者中改变下述中的一项或更多项：
9.根据权利要求8所述的方法，其中与受试者或对照中相应的参考水平相比，大脑中的aβ累积、淀粉样斑块和tau累积中的一者或更多者降低至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％。
10.根据权利要求8所述的方法，其中如在选自由以下组成的组中的一种或更多种测试中所测定的，认知功能增强至少约20％、至少约30％、至少约40％、或至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％：阿尔茨海默病评定量表-认知分量表(adas-cog)；临床总体印象变化量表(cibic-plus量表)；简易精神状态检查(mmse)；神经精神问卷(npi)；临床痴呆评定量表(cdr)；剑桥神经心理自动化成套测试(cantab)；sandoz老年临床评定量表(scag)，buschke选择性提醒测试；言语配对联想子测试；逻辑记忆子测试：韦克斯勒记忆量表修订版(wms-r)的视觉再现子测试；外显3选项强迫选择任务；和本顿视觉保留测试。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中用选自由以下组成的组中的一种或更多种药剂同时治疗所述受试者：胆碱酯酶抑制剂，n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂，激素，维生素，抗精神病药，三环类抗抑郁药，苯二氮类药物，胰岛素，ngf、cere-110、β-阻断剂、人淀粉样蛋白疫苗、β或γ分泌酶抑制剂、烟碱或毒蕈碱激动剂的腺相关病毒递送，和第二抗体。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂选自由加兰他敏、卡巴拉汀、他克林和多奈哌齐组成的组。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述nmda受体拮抗剂选自由氯...
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