包含屈螺酮的皮肤用药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及包含屈螺酮的皮肤用药物制剂。在制剂的初始状态下其中含有的屈螺酮的量不超过其饱和溶解度。但是在制剂施用于皮肤后，制剂中的屈螺酮超过其饱和溶解度。所述药物制剂特别使得给药避孕有效量的屈螺酮成为可能。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含屈螺酮的皮肤用药物制剂。在制剂的初始状态下其中含有的屈螺酮的量不超过其饱和溶解度，而在制剂施用于皮肤后，由于增溶组分的外流，制剂中的屈螺酮超过其饱和溶解度。现有技术即使在目前，类固醇激素(steroids hormone)仍大量经皮给药，在男性和女性激素替代治疗期间应用或用于女性避孕。尽管有大量的经皮给药药物剂型，但是迄今为止仅有少量甾体活性成分能够以这种方式给药雌激素类的雌二醇和炔雌醇(例如Estraderm、Climara、Fem7、OrthoEVRA、EstraDOT)，和孕激素类的左炔诺孕酮、炔诺酮和醋酸炔诺酮(例如Fem7 Combi、CombiPatch)和诺孕曲明(Norelgestromin)。在男性学中，睾酮可用于经皮给药药物剂型(例如Androderm、Testoderm、Testogel)。但是，经皮给药的可行性并不基于类固醇激素的良好皮肤穿透性，而仅在于它们作用的高效性。炔雌醇和左炔诺孕酮起效的日剂量范围为每日20-50μg。醋酸炔诺酮是一种活性更弱的物质，其经皮给药通常的日剂量为每日125-250μg。目前用于治疗的孕激素中，根据每日必需剂量，地诺孕素和屈螺酮属于较低效的物质，因为要发挥例如其避孕作用，它们通常必须以口服日剂量2-3mg给药。相比之下，所谓的高效孕激素如孕二烯酮或诺孕曲明，它们的日剂量在更低的两位数微克的范围内，因此迄今为止有必要认为屈螺酮和地诺孕素不适用于经皮给药。目前能经皮给药的日剂量在毫克范围内的唯一类固醇激素是睾酮。然而，由于使用部位——位于阴囊(Testoderm)——以及贴剂的必需尺寸为74cm2(Androderm，2片同时施用)，因此已知患者对市售贴剂产品Testoderm和Androderm的局部耐受性低且接受度低。另一方面，凝胶产品Testogel可用于经皮睾酮治疗，并且同样允许每日吸收约5-10mg睾酮，且同时局部刺激可能性低、使用更加方便。专利文献公开了大量含有孕激素的皮肤用药物制剂。WO 97/11680 A1描述了一种用于给药孕激素和雌激素的给药装置。德国专利DE 199 06 152 A1在篇首要求保护在其中活性成分溶解于挥发性溶剂如乙醇中的贮库系统(Reservoirsysteme)。描述了通过粘附基质系统经皮给药活性成分。WO99/15156 A1描述了一种制备经皮给药形式的方法，其中活性成分可以是甾体激素，并且后者以饱和或过饱和的状态存在于位于支持体(Trger)上的基质中。
技术实现思路
本专利技术的目的是寻找低效能孕激素的皮肤用经皮给药形式。根据本专利技术，通过包含屈螺酮的皮肤用药物制剂达到所述目的，其中在制剂的初始状态下所含有的屈螺酮的量不超过饱和溶解度，在制剂用于皮肤后，由于增溶组分从制剂中外流，制剂中的屈螺酮的量超过其饱和溶解度。根据本专利技术，在施用时制剂中的屈螺酮可能超过其饱和溶解度，因子至少为5，优选因子至少为10。在施用时，制剂中的屈螺酮在仅1小时后即可能超过其饱和溶解度，因子至少为2，优选因子至少为5。所述药物制剂可以含有乙醇或异丙醇。根据本专利技术，所述药物制剂可以包含结晶抑制添加剂和/或至少一种与屈螺酮有关的渗透促进剂。已经发现，所述结晶抑制添加剂可采用可溶性聚乙烯吡咯烷酮。所述药物制剂可以是一种以含有醇的凝胶形式存在的半固体制剂，或者是以洗剂、泡沫剂或喷雾剂的形式存在的含有醇的液体制剂。所述液体或半固体的含有醇的制剂还可形成贮库系统型透皮贴剂的部分。已经进一步发现，在施用时，制剂中的屈螺酮超过其饱和溶解度，因子至少为1.5，优选因子至少为2，并且所述含醇制剂含有至少60％(m/m)、优选至少65％(m/m)的醇。除屈螺酮外，还可以存在雌激素。还已经发现，在施用于皮肤时，雌激素含量同样存在从亚饱和或刚刚饱和状态至过饱和状态的转变。所述雌激素可以是炔雌醇。本专利技术特别优选的实施方案采用含有乙醇和水的经皮凝胶的形式存在。活性成分屈螺酮以完全溶解的形式存在。为了保证屈螺酮具有含量优选为0.2-2％(m/m)、特别优选0.5-1％(m/m)的足够的溶解度，在凝胶中，还提供含量至少是60％(m/m)、特别优选甚至至少是65％(m/m)的乙醇。由于含醇量高，适合的凝胶形成剂不仅是基于聚丙烯酸的离子型凝胶形成剂(卡波姆或卡波普，例如卡波普940、941或980)，也可以是纤维素衍生物，例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素或羟丙基纤维素。特别适合的其他添加剂是渗透促进剂、再润滑剂(Rückfettungsmittel)和抗氧化剂。为了使本专利技术的系统在使用期间可能达到过饱和状态，优选使用一组低分子量赋形剂，它们一方面对于屈螺酮有良好的溶解能力，另外在使用条件下通过高挥发性或良好的皮肤穿透性释出制剂，从而使屈螺酮达到过饱和。最后，这些优选的赋形剂在应用于皮肤上时也具有良好的毒理学可接受性。这种物质优选但不限于选自以下组中乙醇、异丙醇(2-丙醇)、1，2-丙二醇(丙二醇)、双丙甘醇、1，3-丁二醇、二乙二醇单甲基和单乙基醚、碳酸丙二醇酯、异丙叉甘油(isopropylidene glycerol)和挥发油的单萜组分。如果需要，这些通过蒸发或经皮吸收很容易从制剂中释出的屈螺酮增溶剂可以同一种或多种既不易蒸发又无良好的皮肤吸收能力的共溶剂组合。贮库型的经皮系统是本专利技术进一步优选的实施方案。同一陈述适用于所包含的半固体制剂如经皮凝胶。贮库系统可以以众所周知的方法生产和填充。已经发现，在水乙醇类(hydro-ethanolischen)载体中的屈螺酮在施用时几乎与睾酮同样良好地在体外渗透通过小鼠皮肤。由此可推断，与睾酮相似的更低毫克范围内的屈螺酮日剂量也能施用于人体。这一意外的发现可能与在共同应用的载体的干燥时活性成分达到高度过饱和有关。尽管讨论了特别是醇从经皮凝胶、洗剂或喷雾剂中蒸发而达到过饱和的机理，就本专利技术制剂而言，出乎意料的高度过饱和被证明对于屈螺酮是有利的、可行的。相关制剂在施用时存在的过饱和因子的确定-半固体凝胶、洗剂、泡沫剂和喷雾剂为了简化研究，尤其是分析样品的处理，在这些制剂以及通过干燥所自其中得到的残余物中的屈螺酮的溶解度是基于半理论基础而测定。半理论方法由在本检验中仅考虑制剂中的液体成分组成。就凝胶、洗剂和喷雾剂而言，凝胶或薄膜形成聚合物或增稠聚合物的量通常可被忽略，但往往相当干扰样品的分析处理。仅含有液体成分的试液作为所述制剂的典型代表用于本专利技术的情况。在实施例2制剂的具体情况下，将以下混合物作为典型代表进行研究-试液实例(干燥前)份(m/m)十四烷酸异丙酯 1.00纯化水 23.55*96％乙醇73.50*总共20.0g水加上源自3.70g 0.1N NaOH中的3.55g水(未使用NaOH，因为NaOH只在聚合物存在时使用，而在不存在聚合物时将形成高碱度、易分解的基质)。如下测定屈螺酮在干燥前的试液中的溶解度在磁力搅拌棒搅拌下将屈螺酮加入到称定的约10g试液中，直到形成清晰可见的沉淀物。将该溶液搅拌至少24小时，之后所述沉淀物必须仍存在。否则，加入更多的屈螺酮并重复上述操作。搅拌过程完成之后，取出约1.0ml的试液并移入1.5ml带有螺旋帽的自动进样器瓶中。最后将样品在至少本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含屈螺酮的皮肤用药物制剂，其特征在于，初始状态下制剂中所含有的屈螺酮的量不超过其饱和溶解度，而在制剂施用于皮肤后，通过增溶组分从制剂中溢出，制剂中的屈螺酮的量超过其饱和溶解度。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯特凡布拉赫特，
申请(专利权)人：舍林股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]