【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗男性乳房发育症和/或乳腺痛的联合疗法。本专利技术更具体地涉及(a)选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂与(b)雌激素调节剂的组合，用于治疗男性乳房发育症和/或乳腺痛。本专利技术还涉及包含所述化合物的药物组合物、治疗或预防男性乳房发育症和/或乳腺痛的方法以及所述化合物在制备用于治疗或预防男性乳房发育症和/或乳腺痛的药物中的用途。
技术介绍
1、男性乳房发育症是一种乳房疾病，影响全球约60％的男性。男性乳房发育症可能是由于体重增加、吸毒、合成代谢类固醇或其他潜在的医疗状况引起的。它可能会导致“女性般的乳房”。男性乳房增大会影响心理、社会和情感健康。
2、这种耻辱是许多男性寻求专业帮助的原因。幸运的是，今天，男性乳房发育症可以通过男性乳房缩小手术来治疗。此外，有几种类型的手术可用于治疗男性乳房发育症。手术技术取决于男性乳房发育的等级或乳房增大的严重程度。各种外科手术可以产生成功且有效的结果。
3、但是，并非所有男性都准备好接受手术，也不是所有男性都是良好的候选者，甚至都不需要手术解决方案。此外，手术效果不佳也很常见，因为多达三分之一的患者对其不满意。
4、男性乳房发育症手术风险包括：麻醉风险；出血(血肿)、血栓、乳房不对称、乳房轮廓和形状不规则、乳头或乳房感觉的变化可能是暂时的或永久性的，可能会发生对深层结构(如神经、血管、肌肉和肺部)的损害，并且可能会导致暂时或永久性、深静脉血栓形成、心脏和肺部并发症、乳房中发现的脂肪组织可能死亡(脂肪坏死)、积液(血清肿)、感染-乳头内
5、大多数男性更喜欢能解决乳腺问题的药物。因此，人们进行了研究以寻找医学解决方案。其中一些研究围绕选择性雌激素受体调节剂(serm)他莫昔芬(tamoxifen)。许多专业人士认为他莫昔芬治疗男性乳房发育症的选择是有前途的。
6、男性乳房发育症患者的乳房增大通常是由于雌激素和雄激素之间的荷尔蒙失衡引起的乳腺组织生长所致。激素之间的平衡通常是由雌激素产生增加或雌激素水平异常高引起的。因此，在男性乳房发育症治疗中需要以雌激素的产生为目标。
7、乳腺痛，也称为乳房痛，是一种常见的乳房疾病，高达70％的女性在一生中的某个阶段都会受到影响，尤其是30至50岁的女性。这是女性就医的常见原因。在男性中，它通常是由男性乳房发育症引起的，如上所述，这是一种影响全世界约60％男性的乳房疾病。乳腺痛可能是由于月经、体重增加、吸毒、合成代谢类固醇或其他潜在的医疗状况引起的。乳房疼痛是普通人群中的一个重要问题，因为它会影响生活质量、日常活动、睡眠、心理、社交和情感健康(scurr等人，2014年)。
8、对于患有乳腺痛的女性，外用非甾体抗炎药(nsaid)可有效缓解乳房疼痛，应被视为一线治疗。然而，这些治疗并不总是有效。
9、对于跨性别女性，激素治疗可能会导致乳房疼痛。在跨性别男性中，乳房疼痛可能是由于乳房切除术后残留的少量乳房组织引起的。
10、达那唑(danazol)是美国食品和药物管理局批准用于治疗纤维囊性乳房的唯一处方药。然而，达那唑存在潜在严重副作用的风险，例如心脏和肝脏问题，以及体重增加和声音变化。他莫昔芬是一种治疗和预防乳腺癌的处方药，可能会有所帮助，但这种药物也可能产生比乳房疼痛本身更令人烦恼的副作用。
11、对于患有男性乳房发育症的男性来说，这种耻辱是许多男性寻求专业帮助的原因。幸运的是，如今，男性乳房发育症相关的乳腺痛可以通过男性乳房缩小手术来治疗。此外，有几种类型的手术可用于治疗男性乳房发育症。手术技术取决于乳腺痛程度或乳房增大的严重程度。各种外科手术可以产生成功且有效的结果。然而，如上所述，手术通常是不可取/不合适的。
12、大多数女性和男性更喜欢一种能够快速解决乳腺问题并且副作用很少(如果有的话)的药物。因此，人们进行了研究以寻找医学解决方案。其中一些研究围绕选择性雌激素受体调节剂(serm)他莫昔芬。许多专业人士认为他莫昔芬治疗乳腺痛的选择是有前途的。
13、乳腺痛通常是由于雌激素和雄激素之间的荷尔蒙不平衡引起的乳腺组织生长引起的。与男性乳房发育症一样，激素之间的不平衡通常是由雌激素产生增加或雌激素水平异常高引起的。这两种情况经常同时发生。因此，在乳腺痛治疗中需要以雌激素的产生为目标。
14、他莫昔芬是最古老且最常用的选择性雌激素受体调节剂(serm)。他莫昔芬目前已获得美国食品和药物管理局(fda)的批准用于治疗：
15、1)手术(或可能化疗和放疗)后被诊断患有激素受体阳性早期乳腺癌的女性和男性，以降低癌症再发(复发)的风险。
16、2.被诊断患有晚期或转移性激素受体阳性疾病的女性和男性。
17、3.降低尚未确诊但患病风险高于平均水平的女性患乳腺癌的风险。
18、他莫昔芬的作用是干扰乳腺组织中雌激素的作用。他莫昔芬是最常用的选择性雌激素受体调节剂(serm)。他莫昔芬可以阻断或激活女性荷尔蒙雌激素的功能。对于乳腺细胞，雌激素会阻止这种作用。
19、在乳腺癌预防中，已知他莫昔芬具有双重作用机制：(1)与17b-雌二醇(e2)竞争受体位点，阻断e2对乳腺癌的促进作用；(2)代谢激活后结合dna并引发癌变。
20、除了肿瘤学领域外，他莫昔芬还用于内分泌治疗。这种治疗可以影响雌激素对乳腺癌细胞的作用。这一作用反过来又降低了患这种癌症的风险。此外，乳房致密的人会使用他莫昔芬来降低乳房的密度。
21、他莫昔芬可以帮助预防乳腺组织的发育，因此被视为男性乳房发育症和/或乳腺痛治疗的有前途的候选药物(但尚未获得男性乳房发育症或乳腺痛治疗监管机构的批准)。
22、本专利技术人寻求用于预防或治疗男性乳房发育症和/或乳腺痛的替代和/或改进的方法。本专利技术人惊奇地发现，(a)serm(例如他莫昔芬)和/或al与(b)雌激素调节剂(不同于serm并且不同于al)例如吲哚-3-甲醇(i3c)的组合，在男性乳房发育症和/或乳腺痛治疗方面提供了有希望的结果。这两种成分可以通过不同的生化途径发挥作用，因此可以在雌激素产生方面发挥协同作用，并联合治疗男性乳房发育症和/或乳腺痛。
23、此外，某些serm或al可能会导致严重的副作用。例如，他莫昔芬的副作用包括：头痛、恶心、潮热、皮疹、疲劳、性功能障碍以及体重和情绪变化。使用第二种雌激素调节剂(b)可以在男性乳房发育症和/或乳腺痛治疗期间减少serm(例如他莫昔芬)和/或al的剂量，从而减少副作用。
24、此外，减少serm/a1的剂量可以降低serm/a1耐药性的可能性。
25、研究表明，i3c和抗雌激素他莫昔芬的组合比单独使用任一药物更有效地抑制雌激素依赖性人mcf-7乳腺癌细胞系的生长(cover等人，‘indole-3-carbinol andtamoxifen coop本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.用于预防或治疗男性乳房发育症和/或乳腺痛的方法的选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂(A)，
2.根据权利要求1所述的用途的选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂(A)，
3.根据前述权利要求中的任一项所述的用途的选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂(A)，其中所述选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂(A)是选择性雌激素受体调节剂。
4.根据前述权利要求中的任一项所述的用途的选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂(A)，其中所述选择性雌激素受体调节剂是三苯乙烯型选择性雌激素受体调节剂。
5.根据前述权利要求中的任一项所述的用途的选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂(A)，其中所述选择性雌激素受体调节剂(SERM)选自他莫昔芬、雷洛昔芬和/或氯米芬，优选他莫昔芬，或药学上可接受的其盐、溶剂化物或水合物。
6.根据前述权利要求中的任一项所述的用途的选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂(A)，其中所述芳香酶抑制剂选自睾内酯、阿那曲唑和来曲唑，优选睾内酯，或药学上可接受的其盐、溶剂化物或水合物。>
7.如前述权利要求中的任一项所述的用途的选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂(A)，其中所述雌激素调节剂(B)选自吲哚-3-甲醇(I3C)、3，3'-二吲哚基甲烷(DIM)、5,11-二氢吲哚-[3,2-b]咔唑(ICZ)和/或5,6,11,12,17,18-六氢环壬醛[1,2-b:4,5-b':7,8-b”]三吲哚(CT)或药学上可接受的其盐、溶剂化物或水合物，优选吲哚-3-甲醇(I3C)和/或3,3'-二吲哚基甲烷(DIM)，或药学上可接受的其盐、溶剂化物或水合物；优选吲哚-3-甲醇(I3C)或药学上可接受的其盐、溶剂化物或水合物。
8.根据前述权利要求中的任一项所述的用途的选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂(A)，其中
9.根据前述权利要求中的任一项所述的用途的选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂(A)，其中：
10.根据前述权利要求中的任一项所述的用途的选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂(A)，其中所述选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂以1-100mg/天、优选5-50mg/天、优选10-40mg/天的剂量施用。
11.根据前述权利要求中的任一项所述的用途的选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂(A)，其中所述雌激素调节剂(B)以1-1000mg/天、优选50-750mg/天、优选100-400mg/天的剂量施用。
12.根据前述权利要求中的任一项所述的用途的选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂(A)，其中所述
13.用于预防或治疗男性乳房发育症和/或乳腺痛的方法的选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂(A)，
14.组合物，包含
15.用于治疗男性乳房发育症和/或乳腺痛的联合疗法的药物组合物，包含作为活性成分的
16.他莫昔芬或药学上可接受的其盐、溶剂化物或水合物，用于预防或治疗男性乳房发育症和/或乳腺痛的方法，
17.以下的组合用于同时、单独或依次使用来治疗男性乳房发育症和/或乳腺痛：
18.药物，包含
19.试剂盒，包括
20.治疗或预防男性乳房发育症和/或乳腺痛的方法，包括同时、单独或依次向有需要的受试者施用有效量的：
21.使用以下制造用于治疗男性乳房发育症和/或乳腺痛的组合药物的用途：
22.药物组合物，包含：
23.使用以下减小受试者的乳房尺寸和/或乳房疼痛的用途：
24.减小受试者的乳房尺寸和/或乳房疼痛的方法，包括施用以下的步骤：
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.用于预防或治疗男性乳房发育症和/或乳腺痛的方法的选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂(a)，
2.根据权利要求1所述的用途的选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂(a)，
3.根据前述权利要求中的任一项所述的用途的选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂(a)，其中所述选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂(a)是选择性雌激素受体调节剂。
4.根据前述权利要求中的任一项所述的用途的选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂(a)，其中所述选择性雌激素受体调节剂是三苯乙烯型选择性雌激素受体调节剂。
5.根据前述权利要求中的任一项所述的用途的选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂(a)，其中所述选择性雌激素受体调节剂(serm)选自他莫昔芬、雷洛昔芬和/或氯米芬，优选他莫昔芬，或药学上可接受的其盐、溶剂化物或水合物。
6.根据前述权利要求中的任一项所述的用途的选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂(a)，其中所述芳香酶抑制剂选自睾内酯、阿那曲唑和来曲唑，优选睾内酯，或药学上可接受的其盐、溶剂化物或水合物。
7.如前述权利要求中的任一项所述的用途的选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂(a)，其中所述雌激素调节剂(b)选自吲哚-3-甲醇(i3c)、3，3'-二吲哚基甲烷(dim)、5,11-二氢吲哚-[3,2-b]咔唑(icz)和/或5,6,11,12,17,18-六氢环壬醛[1,2-b:4,5-b':7,8-b”]三吲哚(ct)或药学上可接受的其盐、溶剂化物或水合物，优选吲哚-3-甲醇(i3c)和/或3,3'-二吲哚基甲烷(dim)，或药学上可接受的其盐、溶剂化物或水合物；优选吲哚-3-甲醇(i3c)或药学上可接受的其盐、溶剂化物或水合物。
8.根据前述权利要求中的任一项所述的用途的选择性雌激素...
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