本公开提供了咔唑衍生物，其可用于治疗组织和器官中的脂肪瘤疼痛，特别是治疗德尔肯氏病(DD)患者的脂肪瘤疼痛。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、德尔肯氏病(dercum’s disease)是一种罕见病症，其特征为脂肪组织(脂肪瘤)的多发性疼痛性生长。脂肪瘤主要发生在躯干、上臂和大腿上，位于皮肤下方(皮下)，但也可以通过结缔组织在身体深处与肌肉、肌腱、韧带或骨骼相连。与德尔肯氏病相关的疼痛通常可以使人衰弱，并且对典型的镇痛治疗具有抗性。疼痛可能是由脂肪瘤压迫附近神经或发炎的结缔组织(也称为筋膜，其通常与脂肪瘤相关)引起的。此外，还有大量相关症状，诸如容易瘀伤、睡眠障碍、记忆力减退、抑郁、注意力不集中、焦虑、心跳加快、呼吸急促、糖尿病、腹胀、便秘、疲劳、关节疼痛、体重增加、嗜睡和/或意识模糊。
2、德尔肯氏病主要发生在成人中，并且女性多于男性。目前尚无经批准的治疗。
技术实现思路
1、本公开提供了可用于治疗与脂肪瘤相关的疼痛的咔唑衍生物。在一些实施方案中，咔唑衍生物可用于治疗组织和器官中的脂肪瘤疼痛，特别是治疗德尔肯氏病(dd)患者的脂肪瘤疼痛。
2、在一方面，本文提供了一种减轻脂肪瘤疼痛的方法，该方法包括向有需要的对象施用治疗有效量的单位剂型的药物组合物的步骤，该药物组合物包含式(i)化合物，或其药学上可接受的盐。
3、在一方面，本文提供了一种用于治疗脂肪瘤疼痛的单位剂型的药物组合物，包括式(i)化合物，或其药学上可接受的盐。
4、式(i)化合物表示为以下结构：
5、
6、或其药学上可接受的盐，其中：
7、-每个r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8独立地为h、卤素、–cn、–no2、–or10、–sr10、–s(＝o)r10、–s(＝o)2r10、–nr11r12、–c(＝o)nr11r12、–s(＝o)nr11r12、–s(＝o)2nr11r12、–c(＝o)r10、–c(＝o)or10、–nr13c(＝o)r10、–nr13c(＝o)nr11r12、–nr13s(＝o)2r10、–nr13s(＝o)2nr11r12、–c(＝s)r10、–n(＝o)、–sn(＝o)、–nr13n(＝o)、–on(＝o)、c1-5烷基、c2-5烯基或c2-5炔基；其中每个烷基、烯基或炔基独立地被一个或多个取代基任选取代，该取代基选自卤素、–cn、–no2、–or10、–sr10、–s(＝o)r10、–s(＝o)2r10、–nr11r12、–c(＝o)nr11r12、–s(＝o)nr11r12、–s(＝o)2nr11r12、–c(＝o)r10、–c(＝o)or10、–nr13c(＝o)r10、–nr13c(＝o)nr11r12、–nr13s(＝o)2r10、–nr13s(＝o)2nr11r12、–c(＝s)r10、–n(＝o)、–sn(＝o)、–nr13n(＝o)和–on(＝o)；
8、-r9为c1-9烷基、c2-9烯基、c2-9炔基或3元至10元杂环烷基；其中r9被至少一个季铵基团或磷鎓基团取代；
9、-每个r10独立地为h、c1-5烷基、c2-5烯基、c2-5炔基、c1-5杂烷基、c1-5卤代烷基或c3-6环烷基；
10、-每个r11和r12独立地为h、c1-5烷基、c2-5烯基、c2-5炔基、c1-5杂烷基、c1-5卤代烷基或c3-6环烷基；或r11和r12与它们所连接的氮原子一起为任选取代的3元至10元杂环烷基；并且
11、-每个r13独立地为h、c1-5烷基、c2-5烯基、c2-5炔基、c1-5杂烷基、c1-5卤代烷基或c3-6环烷基。
12、在一些实施方案中，治疗脂肪瘤疼痛包括减轻或缓解与脂肪瘤相关的疼痛。在一些实施方案中，相比于治疗前，疼痛减轻了至少30％。在一些实施方案中，相比于治疗前，疼痛减轻了至少50％。在一些实施方案中，脂肪瘤不是血管脂肪瘤。
13、在一些实施方案中，对象患有德尔肯氏病。
14、在一些实施方案中，在单剂量的化合物(i)后疼痛缓解至少约1个月。在一些实施方案中，在单剂量的化合物(i)后疼痛缓解至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月或更久。
15、在一些实施方案中，r9为被至少一个季铵基团取代的c1-c9烷基。在一些实施方案中，至少一个铵基基团为式(v)基团：
16、
17、其中每个r14、r15和r16独立地为c1-9烷基、c2-9烯基或c2-9炔基。
18、在一些实施方案中，至少一个铵基基团为式(v’)基团：
19、
20、其中x为带负电荷的离子。在一些实施方案中，x为卤素，例如，cl。
21、在一些实施方案中，每个r14、r15和r16独立地为甲基。在一些实施方案中，r1、r2、r3和r4中至少一个为卤素。在一些实施方案中，r5、r6、r7和r8中至少一个为卤素。
22、在一些实施方案中，r1、r2、r3和r4中至少一个为卤素并且r5、r6、r7和r8中至少一个为卤素。在一些实施方案中，卤素为溴。
23、在一些实施方案中，r1、r2、r3和r4中至少一个为oh。在一些实施方案中，r5、r6、r7和r8中至少一个为oh。在一些实施方案中，r1、r2、r3和r4中至少一个为硝基并且r5、r6、r7和r8中至少一个为硝基。
24、在一些实施方案中，式(i)化合物为：3-(3,6-二溴-9h-咔唑-9-基)-n,n,n-三甲基丙-1-胺鎓；5-(9h-咔唑-9-基)-n,n,n-三甲基戊-1-胺鎓；5-(2-羟基-9h-咔唑-9-基)-n,n,n-三甲基戊-1-胺鎓；或5-(3,6-二溴-9h-咔唑-9-基)-n,n,n-三甲基戊-1-胺鎓。
25、在一些实施方案中，式(i)化合物表示为式(1)结构
26、
27、在一些实施方案中，式(i)化合物为5-(3,6-二溴-9h-咔唑-9-基)-n,n,n-三甲基戊-1-氯化胺鎓。
28、在一些实施方案中，药物组合物还包含至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，赋形剂为表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂为吐温80。在一些实施方案中，赋形剂为增溶剂。在一些实施方案中，增溶剂为苯甲醇。在一些实施方案中，赋形剂为溶剂。在一些实施方案中，溶剂为丙二醇。
29、在一些实施方案中，溶剂为水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含小于约50％的水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含小于约30％的水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含小于约10％的水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含从约10％至约30％的水。
30、在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含至少约0.1％的式(i)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含从约0.1％至约10％的式(i)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含从约1％至约5％的式(i)化合物。
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【技术保护点】
1.一种治疗脂肪瘤疼痛的方法，所述方法包括向有需要的对象施用治疗有效量的单位剂型的药物组合物的步骤，所述药物组合物包含式(I)化合物：
2.如权利要求1所述的方法，其中治疗脂肪瘤疼痛包括减轻或缓解与脂肪瘤相关的疼痛。
3.如权利要求2所述的方法，其中相比于治疗前，疼痛减轻了至少30％。
4.如权利要求2所述的方法，其中相比于治疗前，疼痛减轻了至少50％。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中疼痛缓解至少约60天。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在单次施用化合物(I)后疼痛缓解至少约60天。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述对象患有德尔肯氏病。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R9为被至少一个季铵基团取代的C1-C9烷基。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述至少一个铵基基团为式(V)基团：
10.如权利要求9所述的方法，其中所述至少一个铵基基团为式(V’)基团：
11.如权利要求10所述的方法，其中X为Cl。
>12.如权利要求9-11中任一项所述的方法，其中每个R14、R15和R16独立地为甲基。13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R1、R2、R3和R4中至少一个为卤素。
14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R5、R6、R7和R8中至少一个为卤素。
15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R1、R2、R3和R4中至少一个为卤素并且R5、R6、R7和R8中至少一个为卤素。
16.如权利要求13至15中任一项所述的方法，其中所述卤素为溴。
17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R1、R2、R3和R4中至少一个为OH。
18.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R5、R6、R7和R8中至少一个为OH。
19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R1、R2、R3和R4中至少一个为硝基并且R5、R6、R7和R8中至少一个为硝基。
20.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物为：
21.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物表示为式(1)结构
22.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物为5-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-氯化胺鎓。
23.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物还包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述赋形剂为表面活性剂。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述表面活性剂为吐温80。
26.如权利要求23所述的方法，其中所述赋形剂为增溶剂。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述增溶剂为苯甲醇。
28.如权利要求23所述的方法，其中所述赋形剂为溶剂。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述溶剂为丙二醇。
30.如权利要求28所述的方法，其中所述溶剂为水。
31.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中按重量计，所述药物组合物包含小于约50％的水。
32.如权利要求31所述的方法，其中按重量计，所述药物组合物包含小于约30％的水。
33.如权利要求31所述的方法，其中按重量计，所述药物组合物包含小于约10％的水。
34.如权利要求31所述的方法，其中按重量计，所述药物组合物包含约10％至约30％的水。
35.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中按重量计，所述药物组合物包含至少约0.1％的所述式(I)化合物。
36.如权利要求35所述的方法，其中按重量计，所述药物组合物包含从约0.1％至约10％的所述式(I)化合物。
37.如权利要求35所述的方法，其中按重量计，所述药物组合物包含从约1％至约5％的所述式(I)化合物。
38.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每mL包含从1至100mg式(I)化合物。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述药物组合物每mL包含50mg所述式(I)化合物。
40.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被配置成液体剂型。
41.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在单次注射中施用。
42.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在多次...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗脂肪瘤疼痛的方法，所述方法包括向有需要的对象施用治疗有效量的单位剂型的药物组合物的步骤，所述药物组合物包含式(i)化合物：
2.如权利要求1所述的方法，其中治疗脂肪瘤疼痛包括减轻或缓解与脂肪瘤相关的疼痛。
3.如权利要求2所述的方法，其中相比于治疗前，疼痛减轻了至少30％。
4.如权利要求2所述的方法，其中相比于治疗前，疼痛减轻了至少50％。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中疼痛缓解至少约60天。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在单次施用化合物(i)后疼痛缓解至少约60天。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述对象患有德尔肯氏病。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中r9为被至少一个季铵基团取代的c1-c9烷基。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述至少一个铵基基团为式(v)基团：
10.如权利要求9所述的方法，其中所述至少一个铵基基团为式(v’)基团：
11.如权利要求10所述的方法，其中x为cl。
12.如权利要求9-11中任一项所述的方法，其中每个r14、r15和r16独立地为甲基。
13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中r1、r2、r3和r4中至少一个为卤素。
14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中r5、r6、r7和r8中至少一个为卤素。
15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中r1、r2、r3和r4中至少一个为卤素并且r5、r6、r7和r8中至少一个为卤素。
16.如权利要求13至15中任一项所述的方法，其中所述卤素为溴。
17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中r1、r2、r3和r4中至少一个为oh。
18.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中r5、r6、r7和r8中至少一个为oh。
19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中r1、r2、r3和r4中至少一个为硝基并且r5、r6、r7和r8中至少一个为硝基。
20.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式(i)化合物为：
21.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式(i)化合物表示为式(1)结构
22.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式(i)化合物为5-(3,6-二溴-9h-咔唑-9-基)-n,n,n-三甲基戊-1-氯化胺鎓。
23.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物还包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述赋形剂为表面活性剂。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述表面活性剂为吐温80。
26.如权利要求23所述的方法，其中所述赋形剂为增溶剂。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述增溶剂为苯甲醇。
28.如权利要求23所述的方法，其中所述赋形剂为溶剂。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述溶剂为丙二醇。
30.如权利要求28所述的方法，其中所述溶剂为水。
31.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中按重量计，所述药物组合物包含小于约50％的水。
32.如权利要求31所述的方法，其中按重量计，所述药物组合物包含小于约30％的水。
33.如权利要求31所述的方法，其中按重量计，所述药物组合物包含小于约10％的水。
34.如权利要求31所述的方法，其中按重量计，所述药物组合物包含约10％至约30％的水。
35.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中按重量计，所述药物组合物包含至少约0.1％的所述式(i)化合物。
36.如权利要求35所述的方法，其中按重量计，所述药物组合物包含从约0.1％至约10％的所述式(i)化合物。
37.如权利要求35所述的方法，其中按重量计，所述药物组合物包含从约1％至约5％的所述式(i)化合物。
38.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每ml包含从1至100mg式(i)化合物。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述药物组合物每ml包含50mg所述式(i)化合物。
40.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被配置成液体剂型。
41.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在单次注射中施用。
42.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在多次注射中施用。
43.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中胃肠外施用所述药物组合物。
44.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中皮下施用所述药物组合物。
45.如权利要求44所述的方法，其中将所述药物组合物直接皮下注射至脂肪瘤中。
46.如权利要求45所述的方法，其中以每cm脂肪瘤从约1mg至约10mg的剂量将所述药物组合物直接皮下注射至脂肪瘤中。
47.如权利要求45所述的方法，其中以每cm脂肪瘤从约5mg至约10mg的剂量将所述药物组合物直接皮下注射至脂肪瘤中。
48.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物还包含至少一种额外活性剂。
49.一种用于治疗脂肪瘤疼痛的单位剂型的药物组合物，组合包括式(i)化合物：
50.如权利要求49所述使用的药物组合物，其中治疗脂肪瘤疼痛包括减轻或缓解与脂肪瘤相关的疼痛。
51.如权利要求49所述使用的药物组合物，其中相比于治疗前，疼痛减轻了至少30％。
52.如权利要求49所述使用的药物组合物，其中相比于治疗前，疼痛减轻了至少50％。
53.如权利要求49-51中任一项所...
【专利技术属性】
技术研发人员：艾伦·布鲁门菲尔德，拉凯利·盖塔，伊兰·布劳格伦德，
申请(专利权)人：拉结尔治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：
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