【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于增加盆腔组织完整性，以及治疗、减少和/或预防由于盆底肌和相关结构的虚弱或损伤引起的压力性尿失禁[sui]和大便失禁[fi]的组合物和局部递送方法。所述治疗包括生长和/或修复促进化合物[grpc]，所述grpc包含但不限于雄激素、雄激素受体调节剂、饥饿素、饥饿素类似物、雌激素、雌激素受体调节剂或其组合，所述grpc用于递送到阴道中、递送到肛门直肠管中或递送穿过这些内脏中的粘膜以治疗盆底肌病症。
技术介绍
1、压力性尿失禁[sui]和大便失禁[fi]发生在如咳嗽或打喷嚏等活动期间，所述活动会引起腹腔内压力增加。其是由多种控制机制中的一种或更常见地若干种控制机制的失效引起的，所述控制机制通常确保在此类被称为“压力”活动的腹腔内压力增加期间尿液或粪便的节制力。这些控制机制涉及结构解剖特征、完整神经机制、完全功能的局部脉管系统、尿道和膀胱颈以及肛管区中的所有组分组织的解剖完整性。这些都作为‘功能性’尿道括约肌或肛门括约肌协同作用。(1)
2、sui/fi的发病机制涉及分娩期间对任何失禁控制机制的创伤损伤，以及绝经后激素缺乏和衰老过程的其它复杂部分(包含但不限于生长激素分泌下降)分别引起的组织完整性降低两者。
3、尿失禁维持在膀胱颈(2，3)的水平，但当这失败时，失禁仍然由尿道的组分(包含横纹括约肌(rhabdosphincter)和盆底肌(提肌)肌肉组织)维持，并且控制神经供应。另外，多血管、胶原蛋白和结缔组织以及尿道粘膜的结合也有助于控制节制力机制。一般来说，尿道缺陷可以分类为尿道活动过度或固有
4、目前，sui的常见治疗包含生活方式改变、盆底肌锻炼(凯格尔运动(kegels))、增强括约肌紧实度的药物治疗、注射填充剂以增强膀胱颈的闭合、将干细胞注射到尿道的横纹括约肌(rhabdosphincter)中以及各种节制力外科手术。(4)这些外科手术干预试图弥补或恢复骨盆解剖结构的支撑和定位缺陷，或增强无效的膀胱或肛门括约肌闭合。外科手术干预包含在腹腔内压力增加期间抬高膀胱颈和近端尿道或稳定尿道的程序、括约肌成形术和如盆底肌松弛等共存病状的矫正。
5、引起大便失禁的机制与引起尿失禁的机制类似。肛门内括约肌和肛门外括约肌以及提肛肌都起到了一定的作用，但除此之外，粪便的物理特性也很重要。
6、对于fi，外科手术干预也试图恢复相关骨盆解剖结构的支撑和定位缺陷，或增强无效的肛门括约肌闭合。治疗方法包含吊索程序、括约肌成形术、人工括约肌、神经调控和如直肠脱垂等共存病状的矫正。(5，6)
7、雌激素缺乏在绝经后的所有女性中都很常见，因为一旦更年期过渡完成，雌激素可用性通常会下降90％。然而，这并不是唯一的随着年龄的增长的激素下降。经常忽略的是，女性雄激素水平也会显著下降。绝经后，雄激素的来源在一定程度上仍然是卵巢(7)和肾上腺，所述肾上腺产生雄烯二酮(a4)和脱氢表雄酮(dhea)，所述dhea可以是其它更强效雄激素的前体。(8)然而，睾酮的卵巢输出随着年龄的增长而下降，并且女性的肾上腺输出甚至在更年期之前，从二十多岁中期就开始下降。因此，对于许多绝经后女性，雄激素水平非常低。生长激素和相关的grpc也会随着年龄的增长而下降，并且可能是衰老对失禁机制的负面影响的一部分。(9)
8、更年期后，尿失禁和其它下尿路症状的患病率增加，并且影响了介于38％与55％之间的年龄超过60岁的女性。(10，11)在社区居住的女性中，报告的fi患病率差异很大，从2.2％到24％不等，并且随着年龄的增长而上升。(12)
9、因此，盆底肌功能障碍可能是由于衰老过程和绝经后激素缺乏两者所致，本专利技术人认为这是雌激素、雄激素和生长激素轴的活性下降的结果。
10、施用雌激素以恢复更年期后阴道的结构组织完整性和功能的丧失是既定的干预。此方法成功地逆转了雌激素缺乏相关的阴道上皮变化，但对sui的影响是混合的，并且有时是有害的。(13)另外，一些流行病学研究表明，雌激素对一些女性的fi具有有害影响。(12)因此，目前关于fi的药物治疗功效的证据并不一致，因为很少有高质量的研究，并且对fi的医疗管理也没有达成一致意见。
11、例如，雌激素治疗可以口服给予，对盆腔组织有良好的效果，但这预示着对身体的影响，这通常可以是由于各种原因而不希望的，尤其是与癌症和心血管疾病有关的担忧，无论是否基于证据。
12、鉴于现有技术的缺点，本专利技术提供了用于治疗和/或预防sui和/或fi的新的和创造性的方法和组合物。
技术实现思路
1、为了克服sui和/或fi的先前治疗的缺点，本专利技术提供了通过将生长和/或修复促进化合物[grpc]局部递送到与可治疗受试者的盆底肌接触的区域来增加盆腔组织完整性的治疗和方法。此外，单独的或与盆底肌肉锻炼组合的对组织生长和修复的适当刺激可能不消除了外科手术的需要。
2、一方面，本专利技术提供了一种局部递送至少一种治疗化合物以治疗人类受试者的盆底肌病症的方法，其中所述治疗化合物选自由以下组成的组：活性形式的饥饿素、饥饿素类似物、雄激素、雌激素、选择性雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂或其组合，并且其中所述盆底肌病症选自由以下组成的组：大便失禁、压力性尿失禁、盆腔器官脱垂、直肠脱垂以及其组合。优选的组合包括雄激素(如硫酸脱氢表雄酮(dheas)、脱氢表雄酮(dhea)、雄烯二酮(a)、睾酮(t)和二氢睾酮)和雌激素(包含但不限于雌酮、雌二醇或雌三醇)两者。
3、用于治疗人类受试者的盆底肌病症的至少一种治疗化合物的局部递送包含但不限于插入到阴道中、插入到阴道壁中或插入穿过阴道壁、插入到肛管壁中和/或插入穿过肛管壁、插入到直肠中、插入到直肠壁中和/或插入穿过直肠壁、插入穿过会阴和膀胱壁。
4、本专利技术提供了用于治疗女性人类受试者的盆底肌病症的如上文所公开的至少一种治疗化合物的局部递送，其中所述盆底肌病症选自由以下组成的组：子宫阴道脱垂、阴道穹窿脱垂、阴道前壁脱垂、膀胱膨出、阴道后壁脱垂和直肠前突。
5、在又另一方面，本专利技术提供了至少一种生长和/或修复促进化合物(grpc)作为治疗化合物在用于治疗人类受试者的盆底肌病症的药物中的用途，其中所述盆底肌病症选自由以下组成的组：大便失禁、压力性尿失禁、盆腔器官脱垂、直肠脱垂以及其组合，并且其中所述至少一种治疗化合物选自由以下组成的组：活性形式的饥饿素、饥饿素类似物、雄激素、雌激素、选择性雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂或其组合。
6、术语grpc包含性激素和生长因子，如但不限于对盆腔组织产生积极作用的生长激素促分泌剂、类似物或模拟物。需要局限于盆底肌组织，并且全身暴露在一些情况下可能是不期望的，因此‘局部’疗法是期望的。重要的是，本专利技术克服了全身暴露的潜在负面影响，并且可以通过使用局部疗法允许治疗剂更高程度地暴露于靶组织，因为局部吸收的激素在进入总循环之前到达盆腔组织。因本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种局部递送至少一种治疗化合物以治疗人类受试者的盆底肌病症的方法，其中所述至少一种治疗化合物是生长和/或修复促进化合物[GRPC]。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述GRPC选自由以下组成的组：活性形式的饥饿素、饥饿素类似物、雄激素、雌激素、选择性雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂以及其组合。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述盆底肌病症选自由以下组成的组：大便失禁、压力性尿失禁、盆腔器官脱垂、直肠脱垂以及其组合。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述局部递送选自由以下组成的组：插入到阴道中、插入到阴道壁中或插入穿过阴道壁、插入到肛管壁中和/或插入穿过肛管壁、插入到直肠中、插入到直肠壁中和/或插入穿过直肠壁、插入到会阴上和/或插入穿过会阴以及插入到膀胱壁上或插入穿过膀胱壁。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述人类受试者是男性或女性。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述人类受试者是女性，并且所述盆底肌病症选自由以下组成的组：子宫阴道脱垂、阴道穹窿脱垂、阴道前壁脱垂、膀胱膨出、阴道后壁脱垂、直肠前突以
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗化合物位于用于经粘膜递送的递送系统中，并且呈以下形式：环、子宫托、凝胶、乳膏、软膏、栓剂或微阵列针系统。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种治疗化合物位于用于通过阴道壁吸收的递送系统中，并且呈以下形式：阴道环、阴道子宫托、凝胶、乳膏、软膏、阴道栓剂或微阵列针系统。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗化合物通过以下方式递送：注射到阴道中、注射到阴道壁中或注射穿过阴道壁、注射到肛管壁中和/或注射穿过肛管壁、注射到直肠中、注射到直肠壁中和/或注射穿过直肠壁、注射穿过会阴以及注射穿过膀胱壁。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种治疗化合物的所述局部递送使全身暴露的潜在负面影响最小化，并且到达盆腔组织而不是进入到全身循环中，由此血浆浓度相对低于盆腔组织浓度。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种治疗化合物包括雄激素和雌激素两者。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述雄激素是硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)、脱氢表雄酮(DHEA)、雄烯二酮(A)、睾酮(T)或二氢睾酮，并且所述雌激素是雌酮、雌二醇或雌三醇。
13.根据权利要求12所述的方法，其进一步包括饥饿素或饥饿素类似物。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述至少一种治疗化合物的所述局部递送使全身暴露的潜在负面影响最小化，并且在进入到全身循环中之前到达盆腔组织，由此相对于盆腔组织浓度降低血浆浓度。
15.至少一种生长和/或修复促进化合物(GRPC)作为治疗化合物在用于治疗人类受试者的盆底肌病症的药物中的用途。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述GRPC选自由以下组成的组：活性形式的饥饿素、饥饿素类似物、雄激素、雌激素、选择性雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂以及其组合。
17.根据权利要求15所述的用途，其中所述盆底肌病症选自由以下组成的组：大便失禁、压力性尿失禁、盆腔器官脱垂和直肠脱垂。
18.根据权利要求15所述的用途，其中所述局部递送选自由以下组成的组：插入到阴道中、插入到阴道壁中或插入穿过阴道壁、插入到肛管壁中和/或插入穿过肛管壁、插入到直肠中、插入到直肠壁中和/或插入穿过直肠壁、插入穿过会阴以及插入穿过膀胱壁。
19.根据权利要求15所述的用途，其中所述至少一种治疗化合物位于用于通过阴道壁吸收的递送系统中，并且呈以下形式：阴道环、阴道子宫托、凝胶、乳膏、软膏、阴道栓剂或微阵列针系统。
20.根据权利要求15所述的用途，其中所述人类受试者是女性，并且所述盆底肌病症选自由以下组成的组：子宫阴道脱垂、阴道穹窿脱垂、阴道前壁脱垂、膀胱膨出、阴道后壁脱垂和直肠前突。
21.根据权利要求15所述的用途，其中所述治疗化合物位于用于经粘膜递送的递送系统中，并且呈以下形式：阴道环、阴道子宫托、凝胶、乳膏、软膏、栓剂或微阵列针系统。
22.根据权利要求15所述的用途，其中所述治疗化合物通过以下方式递送：注射到阴道中、注射到阴道壁中或注射穿过阴道壁、注射到肛管壁中和/或注射穿过肛管壁、注射到直肠中、注射到直肠壁中和/或注射穿过直肠壁、注射穿过会阴以及注射穿过膀胱壁。
23.根据权利要求15所述的用途，其中所述至少一种治疗化合物的所述局部递送使全身暴露的潜在负面影响最小化，并且在进入到全身循环中之前到达盆腔...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种局部递送至少一种治疗化合物以治疗人类受试者的盆底肌病症的方法，其中所述至少一种治疗化合物是生长和/或修复促进化合物[grpc]。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述grpc选自由以下组成的组：活性形式的饥饿素、饥饿素类似物、雄激素、雌激素、选择性雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂以及其组合。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述盆底肌病症选自由以下组成的组：大便失禁、压力性尿失禁、盆腔器官脱垂、直肠脱垂以及其组合。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述局部递送选自由以下组成的组：插入到阴道中、插入到阴道壁中或插入穿过阴道壁、插入到肛管壁中和/或插入穿过肛管壁、插入到直肠中、插入到直肠壁中和/或插入穿过直肠壁、插入到会阴上和/或插入穿过会阴以及插入到膀胱壁上或插入穿过膀胱壁。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述人类受试者是男性或女性。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述人类受试者是女性，并且所述盆底肌病症选自由以下组成的组：子宫阴道脱垂、阴道穹窿脱垂、阴道前壁脱垂、膀胱膨出、阴道后壁脱垂、直肠前突以及其组合。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗化合物位于用于经粘膜递送的递送系统中，并且呈以下形式：环、子宫托、凝胶、乳膏、软膏、栓剂或微阵列针系统。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种治疗化合物位于用于通过阴道壁吸收的递送系统中，并且呈以下形式：阴道环、阴道子宫托、凝胶、乳膏、软膏、阴道栓剂或微阵列针系统。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗化合物通过以下方式递送：注射到阴道中、注射到阴道壁中或注射穿过阴道壁、注射到肛管壁中和/或注射穿过肛管壁、注射到直肠中、注射到直肠壁中和/或注射穿过直肠壁、注射穿过会阴以及注射穿过膀胱壁。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种治疗化合物的所述局部递送使全身暴露的潜在负面影响最小化，并且到达盆腔组织而不是进入到全身循环中，由此血浆浓度相对低于盆腔组织浓度。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种治疗化合物包括雄激素和雌激素两者。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述雄激素是硫酸脱氢表雄酮(dheas)、脱氢表雄酮(dhea)、雄烯二酮(a)、睾酮(t)或二氢睾酮，并且所述雌激素是雌酮、雌二醇或雌三醇。
13.根据权利要求12所述的方法，其进一步包括饥饿素或饥饿素类似物。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述至少一种治疗化合物的所述局部递送使全身暴露的潜在负面影响最小化，并且在进入到全身循环中之前到达盆腔组织，由此相对于盆腔组织浓度降低血浆浓度。
15.至少一种生长和/或修复促进化合物(grpc)作为治疗化合物在用于治疗人类受试者的盆底肌病症的药物中的用途。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述grpc选自由以下组成的组：活性形式的饥饿素、饥饿素类似物、雄激素、雌激素、选择性雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂以及其组合。
17.根据权利要求15所述的用途，其中所述盆底肌病症选自由以下组成的组：大便失禁、压力性尿失禁、盆腔器官脱垂和直肠脱垂。
18.根据权利要求1...
【专利技术属性】
技术研发人员：E·维西，N·西德尔，
申请(专利权)人：斯塔特拉制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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