【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类具有抑制聚adp-核糖聚合酶1(parp1)活性的化合物及其用途，具体涉及一类喹诺酮化合物，包含所述化合物的药物组合物，以及通过抑制parp1而改善的疾病，特别是肿瘤疾病的药物中的用途。
技术介绍
1、聚adp-核糖聚合酶(parps)是一个新兴的酶家族，具有催化adp-核糖转移到靶蛋白(聚adp-核糖化)的能力，至少有18个parp家族成员被编码不同的基因，在保守的催化域共享同源性(morales et al,critical reviewstm in eukaryotic gene expression24.1,2014)。parp1全称为poly(adp-ribose)polymerase 1，即多聚adp核糖聚合酶1，parp1是一种丰富的核蛋白(murai et al,cancer research 72.21,2012)。parp1能够催化adp核糖残基从nad+转移到目标底物蛋白或者核酸上，构建一个多聚adp核糖(poly(adp-ribose),par)链添加至下游靶蛋白，这种翻译后修饰，称为par基化(parylation)。parps在包括细胞增殖和细胞死亡在内的几个细胞过程中具有重要作用(murai et al,cancerresearch 72.21,2012)。parp的主要的功能是参与dna的损伤修复，dna单链断裂(ssbs)是最常见的损伤类型，可转化为潜在的致裂性和致命性dna双链断裂(dsbs)，parp1在单链dna断裂(ssbs)和其他dna损伤处与受损的dna结合，该事件
2、brca1和brca2蛋白对双链dna断裂(dsb)的修复至关重要，其修复过程被称为同源重组修复(hrr)，这是一种利用同源dna序列在dsb处引导修复的dna修复形式(lord et al,science 355.6330,2017)。hrr通常是一种“保守”机制，因为它恢复了dna损伤部位的原始dna序列。当细胞出现hrr缺陷时，无论是由brca1、brca2或其他途径成分的缺陷驱动，非保守形式的dna修复占主导地位，如非同源末端连接(nhej)。
3、parp抑制剂通过阻断高度突变的癌细胞中的dna损伤修复，从而导致“毒性损伤”使同源重组修复(hrr)缺失的细胞死亡，发挥抗癌作用。健康细胞内存在多条修复dna的信号通路，因此仅抑制parp对其毒性不会太大；但对于某些肿瘤细胞，由于brca等特定基因突变会破坏其它dna修复通路，dna修复途径将依赖于parp-1，因此会对parp抑制剂格外敏感，这也是携带brca突变的卵巢癌和乳腺癌患者更容易获益于parp抑制剂的原因。parp2含量较低，仅占总parp活性的5％～10％。敲除parp1，相比于敲除parp2(<10％)可明显降低parp活性(yélamos et al,the embo journal25.18,2006)，敲除parp1阻断了奥拉帕尼(olaparib)的对parp的抑制活性，也消除了奥拉帕尼(olaparib)的细胞增殖抑制作用(murai et al,cancer research,2012)。这些数据表明，parp的关键是决定parpi疗效的parp1。有相应的文献报道，小鼠存活需要骨髓中完整的parp2；parp2的缺失导致rbc、wbc和bm细胞数量减少(farrés et al,blood,the journal of the american society ofhematology 122.1,2013)；与敲除parp1相比，敲除parp2可以减少t细胞和rbc的数量，而敲除parp1则不会对t细胞(yélamos et al,blood,the embo journal 25.18,2006)和rbc的数量产生明显的影响(farrés et al,cell death&differentiation 22.7,2015)。因此，parp1的抑制是药效的主要来源，parp2的抑制是毒性的主要来源。开发出高选择性的parp1/2抑制剂，在不明显降低药效前提下，可能会明显地降低parp2所产生的毒性。
4、综上所述，本领域尚迫切需要研发出有效性高且安全性好的parp抑制剂，特别是对parp1具有高选择性的抑制剂。
技术实现思路
1、本专利技术涉及如通式(i)所示的化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、晶型、溶剂化物、水合物或前药，
2、
3、其中，
4、x1、x2各自独立地选自n和c(h)；
5、x3选自n和cr10，其中r10是氢或卤素；优选地，r10是氢或氟；
6、r1是氢、c1-c6烷氧基、无取代或被卤素取代的c1-c6烷基；优选为氢、c1-c4烷氧基、无取代或被卤素取代的c1-c4烷基；优选为氢、c1-c2烷氧基、c1-c4烷基或c1-c4氟代烷基；优选为氢、甲氧基、甲基、乙基、1-氟乙基、二氟甲基、三氟甲基；
7、r2是氢、卤素或c1-c6烷基；优选为氢、卤素或c1-c4烷基；更优选为氢或氟；
8、r3、r4、r4‘、r5、r6、r7各自独立地为氢或c1-c6烷基；优选为氢或c1-c4烷基；
9、r8选自氢、卤素、无取代或卤素取代的c1-c6烷基；优选地，r8选自氢、卤素、无取代或卤素取代的c1-c4烷基；更优选地，r8选自氢、卤素、c1-c4烷基和c1-c4氟代烷基；
10、r9是氢、c3-c6环烷基或c1-c6烷基；优选是氢或c1-c4烷基；
11、m是1或2；优选为1；
12、条件是：
13、当x1是n，且x2和x3是c(h)时，则r3、r4、r4‘、r5、r6、r7不同时为氢；
14、当r2是h时，则r3、r4、r4‘、r5、r6、r7不同时为氢。
15、优选地，条件是r3、r4、r4‘、r5、r6、r7不同时为氢。
16、优选地，式(i)结构中部分选自如下结构：
17、
18、优选地，(i)所示的化合物具有式(i-1)至式(i-8)所示的结构或其消旋体：
19、
20、
21、更优选地，式(i)所述化合物选自如下具体化合物：
22、
23、
24、
25、
26、另一方面，本专利技术提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式(i)化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、晶型、溶剂化物、水合物或前药，以及药学上可接受的载体。
27、在所述药物组合物的某些实施方案中，药物组合物被配制用于静脉内施用、肌内施用、口服施用、直肠施用、吸入施用、鼻施用、局部施用、眼睛本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、晶型、溶剂化物、水合物或前药，
2.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、晶型、溶剂化物、水合物或前药，
3.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、晶型、溶剂化物、水合物或前药，
4.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、晶型、溶剂化物、水合物或前药，
5.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、晶型、溶剂化物、水合物或前药，其中，式(I)所示的化合物具有式(I-1)至式(I-8)所示的结构或其消旋体：
6.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、晶型、溶剂化物、水合物或前药，其中，式(I)所述化合物选自如下具体化合物：
7.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1-6中任一项所述
8.根据权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、晶型、溶剂化物、水合物或前药或根据权利要求7或8所述的药物组合物在制备用于预防、治疗或通过抑制PARP1而改善疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中，所述疾病包括但不限于癌症，
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述癌症包括卵巢癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、腹膜癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、胰腺癌、胆道癌、骨肉瘤、宫颈癌、头颈肿瘤、生殖细胞和胚胎癌、食道癌、恶性胶质瘤、尤文肉瘤、胰腺癌、黑色素瘤、胆管癌、前列腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、淋巴癌和血液癌中的任一种。
...【技术特征摘要】
1.一种通式(i)所示的化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、晶型、溶剂化物、水合物或前药，
2.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、晶型、溶剂化物、水合物或前药，
3.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、晶型、溶剂化物、水合物或前药，
4.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、晶型、溶剂化物、水合物或前药，
5.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、晶型、溶剂化物、水合物或前药，其中，式(i)所示的化合物具有式(i-1)至式(i-8)所示的结构或其消旋体：
6.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、晶型、溶剂化物、水合物或前药，其中，式(...
【专利技术属性】
技术研发人员：高善云，候英杰，李晶晶，张朝波，许艳晓，屠汪洋，于冰，张毅翔，李乐平，
申请(专利权)人：上海海和药物研究开发股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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