【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术是关于作为可溶性鸟苷酸环化酶(sgc)的刺激剂的化合物及其医药学上可接受的盐。其也关于包含其的医药制剂及剂型以及其单独或与一或多种额外药物组合用于治疗各种疾病的用途。所述疾病为将得益于sgc刺激或一氧化氮(no)及/或环单磷酸鸟苷(cgmp)浓度的增加的疾病。
技术介绍
1、sgc为体内针对no的主要受体。在结合至sgc后，no活化其催化域且使得鸟苷-5′-三磷酸酯(gtp)转化成第二信使cgmp。增加量的cgmp又调节包括蛋白激酶、磷酸二酯酶(pde)及离子通道的下游效应物的活性。在体内，no通过各种一氧化氮合成酶(nos)及通过无机硝酸盐的循序还原由精氨酸及氧合成。实验及临床迹象指示，no浓度降低、no生物利用度降低及/或对内源性产生的no的反应性降低促成众多疾病的发展。sgc刺激剂为sgc酶的血红素依赖性激动剂，所述sgc酶与不同量的no协同作用以提高其gtp至cgmp的酶促转化。sgc刺激剂与已知为sgc活化剂的另一类no非依赖性、血红素非依赖性sgc激动剂明显相互区分且在结构上不相关。
2、改善或恢复sgc功能的疗法提供优于现有替代疗法的相当大的优点，所述替代疗法靶向路径或以其他方式得益于no-sgc-cgmp路径的上调。迫切需要研发出针对具有功能异常no-sgc-cgmp路径的患者的新颖且安全的疗法。
技术实现思路
1、本专利技术是基于发现本文所披露的化合物为sgc刺激剂。具有相关结构特点，具体地，嘧啶环上具有4-oh取代基的化合物先前仅已知为可用
2、表i.本专利技术的示例性sgc刺激剂。
3、
4、
5、
6、在第二方面中，本专利技术是关于医药组合物，其包含表i、式i化合物或其医药学上可接受的盐及至少一种医药学上可接受的赋形剂或载剂。
7、在第三方面中，本专利技术是关于一种治疗有需要受试者的疾病的方法，其包含单独或以组合疗法形式向所述受试者施用治疗有效量的表i、式i化合物或其医药学上可接受的盐或其药物组合物；其中所述疾病为将得益于sgc刺激或no及/或cgmp浓度的增加的疾病。本申请还提供表i、式i化合物或其医药学上可接受的盐或其医药组合物的用途，其用于制造用于治疗有需要受试者的疾病的药物，其中所述疾病为将得益于sgc刺激或no及/或cgmp浓度的增加的疾病。在某些实施方案中，本专利技术是关于表i化合物或其医药学上可接受的盐或其医药组合物，其用于治疗有需要受试者的疾病，其中所述疾病为将得益于sgc刺激或no及/或cgmp浓度的增加的疾病。
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1.以式I表示的化合物：
2.如权利要求1的化合物，其中该化合物是以式IA表示：
3.如权利要求1或2的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中JC1为H、F、Cl、C1-2烷基或经1至3个氟原子取代的C1-2氟烷基。
4.如权利要求3的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中JC1为H或F。
5.如权利要求1的化合物，其中该化合物是以式IB表示：
6.如权利要求1至5中任一项的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中n为2或3。
7.如权利要求1至5中任一项的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中n为0。
8.如权利要求1至5中任一项的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中n为1。
9.如权利要求1至8中任一项的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中各JB独立地为H、F或C1-4烷基或经1至3个氟原子取代的C1-4氟烷基。
10.如权利要求9的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中各JB独立地为H、F或C1-4烷基。
11.如权利要求1至5中任一项的化合物，或其医药学上可接受的盐
12.如权利要求1至5中任一项的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中n为2或3；且各JB独立地为F或甲基。
13.如权利要求1至5中任一项的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中n为2；且JB均为F或JB之一为F且另一者为甲基。
14.如权利要求1至5中任一项的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中n为3；且JB中的两者为F且另一者为甲基。
15.如权利要求1至14中任一项的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中JD为H、F、Cl、甲基、乙基、氟甲基或氟乙基。
16.如权利要求1至14中任一项的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中JD为H或F。
17.如权利要求1至16中任一项的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中JC为H、Cl、F、甲基、乙基、氟甲基或氟乙基。
18.如权利要求17的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中JC为H或F。
19.如权利要求17的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中JC为H。
20.如权利要求1的化合物，其中该化合物是选自：
21.如权利要求20的化合物，其中该化合物是选自：
22.如权利要求20的化合物，其中该化合物是选自：
23.如权利要求22的化合物，其中该化合物是选自：
24.如权利要求22的化合物，其中该化合物是选自：
25.如权利要求20的化合物，其中该化合物是选自：
26.一种医药组合物，其包含如权利要求1至25中任一项的化合物或其医药学上可接受的盐，及医药学上可接受的赋形剂或载剂。
27.一种治疗有需要受试者的疾病的方法，其包含单独或以组合疗法形式向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至25中任一项的化合物或其医药学上可接受的盐，或如权利要求26的医药组合物；其中所述疾病或病症为得益于sGC刺激或得益于NO及/或cGMP浓度的增加的疾病或病症。
28.权利要求27的方法，其中该方法进一步包括向所述受试者施用额外治疗剂。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.以式i表示的化合物：
2.如权利要求1的化合物，其中该化合物是以式ia表示：
3.如权利要求1或2的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中jc1为h、f、cl、c1-2烷基或经1至3个氟原子取代的c1-2氟烷基。
4.如权利要求3的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中jc1为h或f。
5.如权利要求1的化合物，其中该化合物是以式ib表示：
6.如权利要求1至5中任一项的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中n为2或3。
7.如权利要求1至5中任一项的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中n为0。
8.如权利要求1至5中任一项的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中n为1。
9.如权利要求1至8中任一项的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中各jb独立地为h、f或c1-4烷基或经1至3个氟原子取代的c1-4氟烷基。
10.如权利要求9的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中各jb独立地为h、f或c1-4烷基。
11.如权利要求1至5中任一项的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中n为2或3；且各jb独立地为f、甲基或经1至3个氟原子取代的氟甲基。
12.如权利要求1至5中任一项的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中n为2或3；且各jb独立地为f或甲基。
13.如权利要求1至5中任一项的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中n为2；且jb均为f或jb之一为f且另一者为甲基。
14.如权利要求1至5中任一项的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中n为3；且jb中的两者为f且...
【专利技术属性】
技术研发人员：L·贾，A·梅尔梅里安，T·C·巴登，T·WH·李，K·艾耶，G·R·雷尼，R·R·艾杨格，J·荣格，P·A·伦豪，
申请(专利权)人：帝善多制药公司，
类型：发明
国别省市：
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