【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开总体上涉及可用于处理细菌细胞群体的方法和组合物。更具体地，本公开提供了可用于处理包含细菌存留细胞和/或抗生素抗性细菌细胞的细菌细胞群体的方法和组合物。
技术介绍
1、细菌抗生素耐受性被宽泛地定义为一种现象，其中细菌总是含有亚群，该亚群表现出能够承受在其他情况下可致死的抗生素浓度的有害作用，但这种亚群可以在有利的条件下重新生长并产生对抗生素敏感的后代。最近的研究表明，长期驻留在人体内的抗生素耐受细胞的重新生长是导致广泛的慢性和复发性感染的原因，特别是在免疫功能低下的患者中。据了解，超过80％的囊性纤维化患者会被铜绿假单胞菌或金黄色葡萄球菌慢性感染；此类感染通常与肺功能迅速下降和高死亡风险有关。与金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、鼠伤寒沙门氏菌、大肠杆菌和其他细菌形成的耐受生物膜相关的留置装置和导管感染约占医院感染的一半，导致这些设备实际上无法使用。据报道，几乎所有临床上重要的细菌病原体均具有细菌耐受性，例如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、鼠伤寒沙门氏菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌。需要彻底根除细菌耐受亚群，以防止重症患者发生慢性和复发性感染。这也是临床治疗中的重要一步，因为残留的单个细菌可以重新生长并导致反复感染。设计一种通用方法来彻底根除临床上重要的细菌病原体的抗生素耐受亚群，每年将挽救数百万人的生命。
2、仅通过抑制一种特定的细胞功能来完全根除耐受细胞几乎是不可能的。之前的两篇出版物报道了通过使用类视黄醇和酰基缩肽抗生素分别造成膜损伤和激活酪蛋白溶解蛋白酶，完全根除革兰氏阳性菌中的抗生素耐受亚群。然而，这
3、细菌存留细胞也可能表现出抗生素抗性，至少部分归因于它们的休眠状态。苏醒的细菌存留细胞可导致反复感染。
4、因此，需要用于处理包含抗生素抗性细菌细胞和/或细菌存留细胞的细菌细胞群体的改进方法和组合物。
技术实现思路
1、研究发现，细菌跨膜质子动力(pmf)的主动维持对于细菌饥饿诱导的耐受性至关重要，并且pmf的破坏导致整个抗生素抗性和/或存留性亚群的根除。
2、本公开提供了通过施用能够破坏细菌pmf的试剂和任选的抗细菌剂来治疗包含抗生素抗性细菌细胞和/或细菌存留细胞的细菌细胞群体的策略。
3、在本专利技术的第一方面中，提供了一种用于治疗有需要的受试者中的细菌感染的方法，该方法包括：向受试者施用治疗有效量的细菌跨膜质子动力(pmf)抑制剂，其中细菌感染是由包含存留细菌细胞、抗生素抗性细菌细胞或其混合物的细菌细胞群体的结果，其中pmf抑制剂是一种基于咪唑的抗真菌剂，其条件是pmf抑制剂不是4-(2-氨基-1h-咪唑-4-基)-n-(十三烷-7-基)丁酰胺或4-(2-氨基-1h-咪唑-4-基)-n-十三烷基丁酰胺。
4、在某些实施方案中，细菌细胞群体是革兰氏阴性细菌细胞群体。
5、在某些实施方案中，基于咪唑的抗真菌剂选自由以下组成的组：克霉唑、益康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、卢立康唑、异康唑、咪康唑、恩康唑、芬替康唑、酮康唑、氯咪巴唑、布康唑、奥昔康唑、氟康唑、伏立康唑、来曲唑、三氯苯达唑、噻苯达唑、芬苯达唑和奥美拉唑或其药学上可接受的盐。
6、在某些实施方案中，pmf抑制剂以有效至少部分抑制细菌细胞群体中的pmf的量施用。
7、在某些实施方案中，细菌感染是由50％或更多的存留细菌细胞、抗生素抗性细菌细胞或其混合物组成的细菌细胞群体的结果。
8、在某些实施方案中，细菌感染是由90％或更多的存留细菌细胞、抗生素抗性细菌细胞或其混合物组成的细菌细胞群体的结果。
9、在某些实施方案中，细菌感染是基本上由选自由大肠杆菌(e.coli)、肺炎克雷伯菌(k.pneumoniae)、鲍曼不动杆菌(a.baumannii)、铜绿假单胞菌(p.aeruginosa)、金黄色葡萄球菌(s.aureus)和鼠伤寒沙门氏菌(s.typhimurium)组成的组的抗生素抗性细菌组成的细菌细胞群体的结果。
10、在某些实施方案中，该方法还包括向受试者共同施用治疗有效量的抗细菌剂的步骤。
11、在某些实施方案中，细菌感染是由50％或更多的存留细菌细胞、抗生素抗性细菌细胞或其混合物组成的细菌细胞群体的结果。
12、在某些实施方案中，基于咪唑的抗真菌剂选自由益康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、卢立康唑和异康唑或其药学上可接受的盐组成的组。
13、在某些实施方案中，抗细菌剂选自由以下组成的组：β-内酰胺、氨基糖苷、喹诺酮、糖肽、甘氨酰环素、脂肽、大环内酯、氯霉素、二氢叶酸还原酶抑制剂、磺酰胺、利福平、甲硝唑、克林霉素、林可霉素、夫西地酸、呋喃唑酮、异烟肼和吡嗪酰胺。
14、在某些实施方案中，抗细菌剂选自由氨苄青霉素、头孢他啶、环丙沙星、庆大霉素、美罗培南和粘菌素或其药学上可接受的盐组成的组。
15、在某些实施方案中，基于咪唑的抗真菌剂选自由益康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、卢立康唑、异康唑和咪康唑或其药学上可接受的盐组成的组；并且所述抗细菌剂为粘菌素或其药学上可接受的盐。
16、在某些实施方案中，基于咪唑的抗真菌剂是益康唑或其药学上可接受的盐；并且抗细菌剂选自由氨苄青霉素、头孢他啶、环丙沙星、庆大霉素、美罗培南和粘菌素或其药学上可接受的盐组成的组。
17、在某些实施方案中，细菌感染是由90％或更多的存留细菌细胞、抗生素抗性细菌细胞或其混合物组成的细菌细胞群体的结果。
18、在第二方面，本文提供了使存留细菌细胞或抗生素抗性细菌细胞对抗细菌剂重新敏感的方法，该方法包括：使存留细菌细胞或抗生素抗性细菌细胞与pmf抑制剂接触，其中pmf抑制剂是一种基于咪唑的抗真菌剂，其条件是pmf抑制剂不是4-(2-氨基-1h-咪唑-4-基)-n-(十三烷-7-基)丁酰胺或4-(2-氨基-1h-咪唑-4-基)-n-十三烷基丁酰胺。
19、在某些实施方案中，存留细菌细胞或抗生素抗性细菌细胞是革兰氏阴性存留细菌细胞或革兰氏阴性抗生素抗性细菌细胞。
20、在某些实施方案中，基于咪唑的抗真菌剂选自由以下组成的组：克霉唑、益康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、卢立康唑、异康唑、咪康唑、恩康唑、芬替康唑、酮康唑、氯咪巴唑、布康唑、奥昔康唑、氟康唑、伏立康唑、来曲唑、三氯苯达唑、噻苯达唑、芬苯达唑和奥美拉唑或其药学上可接受的盐。
21、在某些实施方案中，基于咪唑的抗真菌剂是益康唑或其药学上可接受的盐。
22、在某些实施方案中，存留细菌细胞或抗生素抗性细菌细胞选自由以下组成的组：大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和鼠伤寒沙门氏菌。
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1.一种治疗有需要的受试者的细菌感染的方法，所述方法包括：向所述受试者施用治疗有效量的细菌跨膜质子动力(PMF)抑制剂，其中所述细菌感染是由包含存留细菌细胞、抗生素抗性细菌细胞或其混合物的细菌细胞群体的结果，其中所述PMF抑制剂是基于咪唑的抗真菌剂，其条件是所述PMF抑制剂不是4-(2-氨基-1H-咪唑-4-基)-N-(十三烷-7-基)丁酰胺或4-(2-氨基-1H-咪唑-4-基)-N-十三烷基丁酰胺。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述细菌细胞群体是革兰氏阴性细菌细胞群体。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述基于咪唑的抗真菌剂选自由以下组成的组：克霉唑、益康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、卢立康唑、异康唑、咪康唑、恩康唑、芬替康唑、酮康唑、氯咪巴唑、布康唑、奥昔康唑、氟康唑、伏立康唑、来曲唑、三氯苯达唑、噻苯达唑、芬苯达唑和奥美拉唑或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述PMF抑制剂以有效地至少部分抑制所述细菌细胞群体中的PMF的量施用。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述细菌感染是由50％或更多的存留细菌细
6.如权利要求1所述的方法，其中所述细菌感染是由90％或更多的存留细菌细胞、抗生素抗性细菌细胞或其混合物组成的细菌细胞群体的结果。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述细菌感染是基本上由选自由大肠杆菌(E.coli)、肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)、鲍曼不动杆菌(A.baumannii)、铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)和鼠伤寒沙门氏菌(S.typhimurium)组成的组的抗生素抗性细菌组成的细菌细胞群体的结果。
8.如权利要求1所述的方法，其进一步包括：向所述受试者共同施用治疗有效量的抗细菌剂的步骤。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述细菌感染是由50％或更多的存留细菌细胞、抗生素抗性细菌细胞或其混合物组成的细菌细胞群体的结果。
10.如权利要求8所述的方法，其中所述基于咪唑的抗真菌剂选自由以下组成的组：益康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、卢立康唑和异康唑或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求8所述的方法，其中所述抗细菌剂选自由以下组成的组：β-内酰胺、氨基糖苷、喹诺酮、糖肽、甘氨酰环素、脂肽、大环内酯、氯霉素、二氢叶酸还原酶抑制剂、磺酰胺、利福平、甲硝唑、克林霉素、林可霉素、夫西地酸、呋喃唑酮、异烟肼和吡嗪酰胺。
12.如权利要求8所述的方法，其中所述抗细菌剂选自由以下组成的组：氨苄青霉素、头孢他啶、环丙沙星、庆大霉素、美罗培南和粘菌素或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求8所述的方法，其中所述基于咪唑的抗真菌剂选自由以下组成的组：益康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、卢立康唑、异康唑和咪康唑或其药学上可接受的盐；并且所述抗细菌剂是粘菌素或其药学上可接受的盐。
14.如权利要求8所述的方法，其中所述基于咪唑的抗真菌剂是益康唑或其药学上可接受的盐；并且所述抗细菌剂选自由以下组成的组：氨苄青霉素、头孢他啶、环丙沙星、庆大霉素、美罗培南和粘菌素或其药学上可接受的盐。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述细菌感染是由90％或更多的存留细菌细胞、抗生素抗性细菌细胞或其混合物组成的细菌细胞群体的结果。
16.一种使存留细菌细胞或抗生素抗性细菌细胞对抗细菌剂重新敏感的方法，所述方法包括：使所述存留细菌细胞或所述抗生素抗性细菌细胞与PMF抑制剂接触，其中所述PMF抑制剂是基于咪唑的抗真菌剂，其条件是所述PMF抑制剂不是4-(2-氨基-1H-咪唑-4-基)-N-(十三烷-7-基)丁酰胺或4-(2-氨基-1H-咪唑-4-基)-N-十三烷基丁酰胺。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述存留细菌细胞或所述抗生素抗性细菌细胞是革兰氏阴性存留细菌细胞或革兰氏阴性抗生素抗性细菌细胞。
18.如权利要求16所述的方法，其中所述基于咪唑的抗真菌剂选自由以下组成的组：克霉唑、益康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、卢立康唑、异康唑、咪康唑、恩康唑、芬替康唑、酮康唑、氯咪巴唑、布康唑、奥昔康唑、氟康唑、伏立康唑、来曲唑、三氯苯达唑、噻苯达唑、芬苯达唑和奥美拉唑或其药学上可接受的盐。
19.如权利要求16所述的方法，其中所述基于咪唑的抗真菌剂是益康唑或其药学上可接受的盐。
20.如权利要求16所述的方法，其中所述存留细菌细胞或所述抗生素抗性细菌细胞选自由以下组成的组：大肠杆菌、肺炎克雷伯菌...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗有需要的受试者的细菌感染的方法，所述方法包括：向所述受试者施用治疗有效量的细菌跨膜质子动力(pmf)抑制剂，其中所述细菌感染是由包含存留细菌细胞、抗生素抗性细菌细胞或其混合物的细菌细胞群体的结果，其中所述pmf抑制剂是基于咪唑的抗真菌剂，其条件是所述pmf抑制剂不是4-(2-氨基-1h-咪唑-4-基)-n-(十三烷-7-基)丁酰胺或4-(2-氨基-1h-咪唑-4-基)-n-十三烷基丁酰胺。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述细菌细胞群体是革兰氏阴性细菌细胞群体。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述基于咪唑的抗真菌剂选自由以下组成的组：克霉唑、益康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、卢立康唑、异康唑、咪康唑、恩康唑、芬替康唑、酮康唑、氯咪巴唑、布康唑、奥昔康唑、氟康唑、伏立康唑、来曲唑、三氯苯达唑、噻苯达唑、芬苯达唑和奥美拉唑或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述pmf抑制剂以有效地至少部分抑制所述细菌细胞群体中的pmf的量施用。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述细菌感染是由50％或更多的存留细菌细胞、抗生素抗性细菌细胞或其混合物组成的细菌细胞群体的结果。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述细菌感染是由90％或更多的存留细菌细胞、抗生素抗性细菌细胞或其混合物组成的细菌细胞群体的结果。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述细菌感染是基本上由选自由大肠杆菌(e.coli)、肺炎克雷伯菌(k.pneumoniae)、鲍曼不动杆菌(a.baumannii)、铜绿假单胞菌(p.aeruginosa)、金黄色葡萄球菌(s.aureus)和鼠伤寒沙门氏菌(s.typhimurium)组成的组的抗生素抗性细菌组成的细菌细胞群体的结果。
8.如权利要求1所述的方法，其进一步包括：向所述受试者共同施用治疗有效量的抗细菌剂的步骤。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述细菌感染是由50％或更多的存留细菌细胞、抗生素抗性细菌细胞或其混合物组成的细菌细胞群体的结果。
10.如权利要求8所述的方法，其中所述基于咪唑的抗真菌剂选自由以下组成的组：益康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、卢立康唑和异康唑或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求8所述的方法，其中所述抗细菌剂选自由以...
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