本发明专利技术公开了去甲基斑蝥素衍生物磷酸二钠盐及其合成方法与用途，属于斑蝥素衍生物技术领域。本发明专利技术设计了一种含磷酸基基团的新型斑蝥素衍生物，成功将磷酸基基团引入连接有异噁唑、吡唑或１，２，３－三氮唑杂环的去甲基斑蝥素衍生物结构中，形成去甲基斑蝥素衍生物磷酸盐。它提高或保持原去甲基斑蝥素衍生物的抗癌活性，显著提高水溶性，具有广泛的应用前景。此外，本发明专利技术还公开了此３个系列去甲基斑蝥素衍生物磷酸二钠盐的合成方法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种去甲基斑蝥素衍生物磷酸二钠盐及其合成方法与用途，属于斑蝥素衍生物
技术介绍
斑蝥素(cantharidin)是我国民间中药，是治疗恶性肿瘤药物的有效成份。现代 研究证明，其对原发性肝癌有一定疗效，而且有升高白细胞，不抑制免疫系统等优点，因此， 具有很高的药用研究价值，引起人们的广泛关注。但斑蝥素的毒性较大，合成很复杂，近来 研究表明，去甲斑蝥素(norcantharidin)中少了 2， 3位的两个甲基，去甲斑蝥素不仅保持 了较强的抗肿瘤活性和独特的升高白细胞作用，而且毒性大大降低，基本上消除了斑蝥素 对泌尿系统毒剌激副作用。之后，人们进行了一系列的结构改造的探索。 截止本专利技术作出之前，对斑蝥素衍生物结构改造工作中，我们还没有看到有关在 C5或C6上进行环加成的改造， 一般都只是在C5或C6上引入取代基，药理测试结果也都不够 理想。科学家研究发现，异噁唑、吡唑、1， 2， 3-三唑类杂环衍生物也具有强烈的生理和药理 活性。正是在这启示之下，鉴于不同活性杂环在同一分子中聚集能明显改善或增强化合物 的生物活性这一特征，以及生物电子等排原理，我们设计合成在去甲斑蝥素取代芳胺结构 中。5和Ce双键上进行l，3[3+2]偶极环加成引入五元杂环异噁唑、吡唑、l，2，3-三氮唑结 构，得到一系列含N-取代去甲去氢斑蝥酰亚胺的异噁唑、吡唑、1， 2， 3-三氮唑衍生物，以期 实现生物活性的完美组合，制得了纯品，进行了结构分析，分别对六种肿瘤细胞株进行了药 理活性测试，发现了一些未见文献报道的具有较强抗肿瘤活性和选择性的新化合物，为抗 肿瘤抑癌类药物提供潜在的选择。本专利技术通过研究发现，上述三个系列化合物的水溶性都 不够理想，吡唑系列尚能溶于乙醇，而异噁唑和1， 2， 3-三氮唑杂环系列的衍生物在测药理 活性时，都必须以匿SO为溶剂，高浓度情况下会有析出现象，严重了影响了其潜在的应用 可能性。
技术实现思路
因此，本专利技术通过将磷酸基基团引入去甲斑蝥素衍生物的结构中，合成一种去甲 基斑蝥素衍生物磷酸二钠盐，经测试，其水溶性大大提高，从而达到本专利技术之目的。 本专利技术的另一目的在于提供该去甲基斑蝥素衍生物磷酸二钠盐的合成方法。 本专利技术还有一目的在于将该去甲基斑蝥素衍生物磷酸二钠盐用于合成抗肿瘤的 药物上。 为达到上述目的，本专利技术采取了如下的技术方案 —种去甲基斑蝥素衍生物磷酸二钠盐，磷酸基基团引入连接有异噁唑、吡唑或1， 2，3-三氮唑杂环的去甲斑蝥素衍生物结构中，结构通式如说明书附图l所示。 其中 系列一 X = 0， Y = N，即为含异噁唑环的去甲基斑蝥素衍生物磷酸二钠盐为无；R2为C6H4C1， C6H2(0CH3)3， C6H40CH3或C6H4S0CH3。 系列二 X = N， Y = C，即为含吡唑环的去甲斑蝥素衍生物磷酸二钠盐为C6H5 ; R2为C6H5， C6H4C1或(^3(:12。 系列三X = N， Y = N，即为含1，2，3-三氮唑杂环的去甲斑蝥素衍生物磷酸二钠 盐为CH2C00Et， C6H5或C6H4N02 ;R2为无。 本专利技术的合成方法分四步进行 (1)去甲去氢斑蝥素的合成。 将顺丁烯二酸酐研细，加入一定量乙醚，室温条件下搅拌至溶解，滴入呋喃，室温 搅拌24-48小时。呋喃与顺丁烯二酸酐发生Diels-Alder反应，制得去甲去氢斑蝥素。 (2)N-(4'-羟基苯)-7_氧杂双环[2.2. 1] _庚烯_2， 3_酰亚胺的合成。 方法一 (DCC脱水)将去甲去氢斑蝥素溶于一定量乙腈，加入4-氨基苯酚，室温 搅拌0. 5-1. 5小时，生成沉淀。抽滤，滤饼用乙腈和乙醇各洗2次，真空干燥后溶于干燥DMF 中，冷却至0t:。加入二环己基碳化二亚胺(DCC)，很快出现浑浊冰水浴条件下搅拌5小时； 冷冻，滤去不溶物，滤液倒入冰水中，有白色沉淀析出。过滤，滤饼用冰水洗2次，甲醇重结 晶，真空干燥。 方法二 (一锅法)将去甲去氢斑蝥素溶于一定量丙酮溶剂中，在搅拌下滴加 4_氨基苯酚_丙酮溶液。反应1小时后加入醋酸锰、三乙胺和醋酐，升温溶解。在50-60°C 下反应2-9小时。滤去不溶物，将滤液冷冻，倒入冰水混合物中，析出固体，过滤，滤饼用冰 水洗涤，甲醇重结晶，真空干燥。 (3)Cs和Ce双键上进行1，3[3+2]偶极环加成，引入五元杂环异噁唑、吡唑或1，2， 3-三氮唑结构，得到一系列含酚羟基的N-取代去甲去氢斑蝥酰亚胺的异噁唑、吡唑或1， 2， 3-三氮唑衍生物。 1，3-偶极环加成反应，其中间步骤产生偶极子。偶极子的生成有两种方法。 方法一 在无水的乙醚溶液中加入肟(或腙)和干燥的三乙胺，得到1，3-偶极子 氧化腈。 方法二 月亏(或腙)与氯胺T在无水乙醇溶液中回流，得到1，3-偶极子氧化腈。 此方法简洁，产率较之常规方法并没有降低。 此外，在氮气保护下，3种叠氮化合物与去甲去氢衍生物直接就可以进行[3+2]环 加成反应。 (4)将含酚羟基的N-取代去甲去氢斑蝥酰亚胺的异噁唑、吡唑或1， 2， 3-三氮唑衍生物溶于干燥的二氯甲烷，加入新蒸三氯氧磷，搅拌情况下滴加入新蒸三乙胺，室温搅拌2小时，TLC跟踪确定反应完全，有机层用水洗三次后减压旋蒸后得到油状物，加入NaOH15%水溶液，保持^值为10，保温4(TC搅拌4小时后室温搅拌过夜，减压下旋蒸除去水层，剩余物用甲醇和丙酮重结晶，得目标终产物。 与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果 本专利技术设计了一种含磷酸基基团的新型斑蝥素衍生物，成功将磷酸基基团引入连 接有异噁唑、吡唑或1， 2， 3-三氮唑杂环的去甲基斑蝥素衍生物结构中，形成去甲基斑蝥素 衍生物磷酸盐。它提高或保持原去甲基斑蝥素衍生物的抗癌活性，显著提高水溶性，具有广 泛的应用前景。附图说明 图1为本专利技术的去甲基斑蝥素衍生物磷酸二钠盐的结构通式； 图2为去甲去氢斑蝥素的合成方程式； 图3为N-(4'-羟基苯)-7-氧杂双环[2.2. 1] _庚烯_2， 3_酰亚胺的合成方程式； 图4为外，外-4， 8-氧杂_3a， 4， 4a， 7a， 8， 8a_六氢_3_ (对氯苯基)_吡咯并[3， 4-f]-l，2-苯异噁唑(化合物1-1)的合成方程式； 图5为外，外-4， 8-氧杂_3a， 4， 4a， 7a， 8， 8a_六氢_3_ (对氯苯基)_吡咯并[3， 4-f]-l， 2-苯异噁唑-6-苯基-4' -o-磷酸氢二钠(化合物1-2)的合成方程式； 图6为吡唑类去甲基斑蝥素衍生物磷酸二钠盐的合成方法； 图7为1， 2， 3-三氮唑类去甲基斑蝥素衍生物磷酸二钠盐的合成方法。具体实施例方式下面实施例进一步说明本专利技术，且仅用于说明本专利技术，而不构成对本专利技术的限制。 合成实施例 夕卜，外-4， 8-氧杂_3a， 4， 4a， 7a， 8， 8a_六氢_3_ (对氯苯基)_吡咯并[3， 4_f] _1 ， 2-苯异噁唑-6-苯基-4' -o-磷酸氢二钠(化合物1-2)的合成。 步骤1 :去甲去氢斑蝥素(化合物a)的合成。 反应式如说明书附图2所示。 在lOOmL的锥形瓶中，加入充分研磨细的20. OOg(O. 20mol)顺丁烯二酸酐本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种去甲基斑蝥素衍生物磷酸二钠盐，其结构通式如式Ⅰ所示： ＊＊＊ Ⅰ 式１中： 当Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ； Ｒ↓［１］为无； Ｒ↓［２］为Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］Ｃｌ、Ｃ↓［６］Ｈ↓［２］（ＯＣＨ↓［３］）↓［３］、Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］ＯＣＨ↓［３］或Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］ＳＯＣＨ↓［３］； 或者当Ｘ＝Ｎ，Ｙ＝Ｃ； Ｒ↓［１］为Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］； Ｒ↓［２］为Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］、Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］Ｃｌ或Ｃ↓［６］Ｈ↓［３］Ｃｌ↓［２］； 或者当Ｘ＝Ｎ，Ｙ＝Ｎ；Ｒ↓［１］为ＣＨ↓［２］ＣＯＯＥｔ、Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］或Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］ＮＯ↓［２］； Ｒ↓［２］为无。
【技术特征摘要】
一种去甲基斑蝥素衍生物磷酸二钠盐，其结构通式如式I所示式1中当X＝O，Y＝N；R1为无；R2为C6H4Cl、C6H2(OCH3)3、C6H4OCH3或C6H4SOCH3；或者当X＝N，Y＝C；R1为C6H5；R2为C6H5、C6H4Cl或C6H3Cl2；或者当X＝N，Y＝N；R1为CH2COOEt、C6H5或C6H4NO2；R2为无。F2009101542355C00011.tif2. —种如权利要求1所述去甲基斑蝥素衍生物磷酸二钠盐的合成方法，其特征在于包 括如下步骤(1) 、去甲去氢斑蝥素的合成；(2) 、 N- (4'-羟基苯)-7-氧杂双环[2. 2. 1]-庚烯-2， 3-酰亚胺的合成；(3) 、C5和C6双键上进行1， 3偶极环加成，引入五元杂环异噁唑、吡唑或1， 2， 3-三氮唑 结构，得到一系列含酚羟基的N-取代去甲去氢斑蝥酰亚胺的异噁唑、吡唑或1， 2， 3-三氮P坐 衍生物；(4) 、将含酚羟基的N-取代去甲去氢斑蝥酰亚胺的异噁唑、吡唑或1， 2， 3-三氮唑衍生 物溶于干燥的二氯甲烷，加入新蒸三氯氧磷，搅拌情况下滴加入新蒸三乙胺，室温搅拌2小 时，TLC跟踪确定反应完全，有机层用水洗三次，减压旋蒸后得到油状物，加入Na0H15 %水 溶液，保持ra值为10，保温4(TC搅拌4小时后室温搅拌过夜，减压下旋蒸除去水层，剩余物 用甲醇和丙酮重结晶，得目标终产物。3. 根据权利要求2所述的一种去甲基斑蝥素衍生物磷酸二钠盐的合成方法，其特征在 于步骤(1)的去甲去氢斑蝥素的合成为将顺丁烯二酸酐研细，加入乙醚，室温条件下搅 拌至溶解，滴入呋喃，室温搅拌24-48小时；呋喃与顺丁烯二酸酐发生Diels-Alder反应，制 得去甲去氢斑蝥素。4. 根据权利要求2所述的一种去甲基斑蝥素衍生物磷酸二钠盐的合成方法，其特...
【专利技术属性】
技术研发人员：邓莉平，
申请(专利权)人：绍兴文理学院，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]
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