一种磷酰基羧酸利沙霉素酯衍生物及制备方法技术

本发明专利技术提供一种磷酰基羧酸利沙霉素酯衍生物，具有以右下通式（Ⅰ）结构：通过将利沙霉素化合物在碱存在下与（ａ）反应得到相应的酯，再与（ｂ）反应得到目的产物（Ｉ）；或由利沙霉素（ａ）在碱存在下与（ｃ）反应得到相应的酯（ｃ），继而经催化氢化得到目的产物。本发明专利技术的衍生物水溶性好，可制成注射剂，在血液中转变为沙利霉素，制成的制剂具有生物利度高、吸收快、稳定性好等特点，可有效杀灭癌干细胞。本发明专利技术的制备方法具有收率高，操作简易和工业化生产的前景。本发明专利技术通式（Ⅰ）结构（见右上）。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化工制药领域，涉及一种磷酰基甲基沙利霉素醚衍生物及其制备方法。所述化合物具有较高的水溶性和生物利用度，并在血液中转变为沙利霉素，从而有效杀灭癌干细胞。
技术介绍
沙利霉素(salinomycin)为白色或淡黄色结晶性粉末，微有特异臭，熔点140-142℃。易溶于丙酮，氯仿、苯、乙酸乙酯、乙醚等，几乎不溶于水。是一种聚醚类一元羧酸抗生素，具有特殊的环状结构，是典型的离子载体抗生素。它对细胞中的阳离子，尤其K+、Na+、Rb+的亲和力特别强，使生物所必需的阳离子通过膜上脂质屏障的浸透性增强，从而使革兰氏阳性菌、真菌、病素及疟原虫正常的离子平衡受到破坏而起到杀菌、抑菌、抗球虫的作用，被美国FDA批准的抗球虫剂，被世界各国广泛承认。用于鸡球虫病和促进畜禽生长。 R1是氢，为沙利霉素 R1是甲基，为甲基沙利霉素 人体是由400万亿到600万亿个细胞所组成，共230多种，分两大类，第一类是功能细胞，人体的各种各样的生理活动就是这些细胞生命活动的体现。正常的细胞凋亡和外界因素导致的细胞坏死，都会使人每天损失大量的功能细胞，这就需要另一类细胞来新生出功能细胞来代替凋亡和坏死的细胞，这类能够产生新的功能细胞的细胞就是干细胞。癌症干细胞的活动是癌症复发的主要原因，癌症干细胞容易迅速转变为其他类型细胞，导致癌症扩散和转移。 这种癌症干细胞抗拒传统治疗，因此杀死癌症干细胞才有助于癌症治疗。 研究人员在老鼠身上做实验，发现了沙利霉素与传统方法采用紫杉醇治疗相比，沙利霉素杀死乳腺癌干细胞的能力强100倍。借助对老鼠注射实验，研究人员发现，与紫杉醇治疗相比，沙利霉素治疗可有效降低癌症复发可能性，还可减缓老鼠体内肿瘤生长。 研究人员在《细胞》杂志网络版上指出，沙利霉素不仅能杀死小鼠身上的乳腺癌干细胞，还能抑制它们生出新的肿瘤细胞，同时还能减缓已经存在的肿瘤的生长速度。 无论沙利霉素还是其钠盐，都水溶性差，需制成乳剂或需表面活性剂才能制成注射给药，易引起局部疼痛，影响实际应用。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种磷酰基羧酸利沙霉素酯衍生物，具有以下通式(I)结构 其中， 是沙利霉素、甲基沙利霉素中的一种，R表示沙利霉素、甲基沙利霉素9位、20位上的羟基残基(羟基缺失基团)，n为1、2中的一个； R2是H、含2至7个碳的脂肪烷烃、 中的一个，其中R0为H、F、Cl、Br、含氧基团或含氮基团中的一个； X和X’相同或不同，是O或S中的一个； M或M’是H、Na、K、Cs、Li、NH4、Ca、Mg、CH3、CF3、C2H5、C3H7、C4H9、C6H5或CH2C6H5中的一个； 本专利技术所述的衍生物n为1时，为9位取代的磷酰氧基羧酸利沙霉素酯，具通式(II)结构 当X、X’都是O时，为磷酰氧基羧酸利沙霉素酯，具通式(II-1)结构 (II-1) 当X、X’都是S时，为硫代磷酰硫基羧酸利沙霉素酯，具通式(II-2)结构 (II-2) X是S、X’是O时，为磷酰硫基羧酸利沙霉素酯，具通式(II-3)结构 上述式中R、X、X’、R2、M、M’如化合物(I)所述；R1是氢或甲基中的一个。 当所述的衍生物n为2时，为9位、20位取代的2磷酰氧基羧酸利沙霉素酯，具通式(III)结构 当X、X’都是O时，为二磷酰氧基羧酸利沙霉素酯，具通式(III-1)结构 (III-1) 当X、X’都是S时，为二硫代磷酰硫基羧酸利沙霉素酯，具通式(III-2)结构 (III-2) 当X是S、X’是O时，为二磷酰硫基羧酸利沙霉素酯，具通式(III-3)结构 (III-3) 上述式中R、X、X’、R2、M、M’如化合物(I)所述；R1是氢、甲基中的一个。 本专利技术的另一个目的是提供磷酰基羧酸利沙霉素酯衍生物制备方法利沙霉素化合物(a)在碱存在下与 反应得到相应的酯(b)；再与 反应得到水溶性产物(I)；亦可由利沙霉素(a)在碱存在下与 反应得到相应的酯(c)，继而经催化氢化得到水溶性产物(I)。反应式为 其中R、R2、X、X’、M、M’如化合物(I)所述； R3是指H、6个和6个碳以下的烷烃或芳烃中的一种； Y是卤素、SM或OM中的一种，M如化合物(I)所述； Y’是卤素、SM或OM中的一种，M如化合物(I)所述。 上述制备方法中所涉及的碱指的是氢化钠、氢化钾、低碳醇钠、低碳醇钾、低碳醇锂或有机胺中的一种。 本专利技术所述衍生物的结晶物中可带有结晶水，结晶水个数为1至8中的自然数中的一个。 本专利技术的制备方法具有收率高，操作简易和工业化生产的前景；本专利技术也涉及相应的药物中间体及药物组合物；本专利技术所述的衍生物制成的口服制剂具有生物利度高、吸收快、稳定性好等特点；本专利技术所述的衍生物水溶性好，可制成注射剂，在血液中转变为沙利霉素，从而有效杀灭癌干细胞。处方中不用加入表面活性剂等存在安全性不足的辅料，一方面可以增加制剂的稳定性，另一方面可减少或去除注射痛，增加患者的依从性，克服了用不溶性原料药制成的制剂所带来的缺点，而且还有起效更快的好处。 具体实施例方式 本专利技术结合实施例作进一步的说明。以下实施例对本专利技术进行描述，这些例子仅仅是为了说明而不能理解为对本专利技术范围的限制。 实施例1 9-氯乙酸沙利霉素酯的合成 将沙利霉素(20mg，0.027mmol)溶于吡啶(1ml)中，在冰浴，磁力搅拌下滴加氯乙酸酐(9.1mg，0.053mmol)，氮气保护，保持无水环境，滴加完毕后，撤去冰浴，反应液逐渐升至室温，氩气保护下搅拌3h，点板反应完全后，加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯提取，合并有机相，再用水洗2-3次，有机相干燥，过滤，浓缩至于得到9-氯乙酸沙利霉素酯。 1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ0.96(3CH3，t，9H)、1.06(4CH3，d，12H)、1.16(CH3，d，3H)、1.21(CH3，d，3H)、1.31(CH3，s，3H)、1.44(CH2，m，2H)、1.56(CH2，m，2H)、1.57(CH2，m，2H)、1.64，1.39(CH2，m，2H)、1.68，1.43(CH2，m，2H)、1.76(CH，m，H)、1.84，1.59(CH2，m，2H)、1.89，1.64(CH2，m，2H)、2.07，1.82(CH2，m，2H)、2.12(CH，m，H)、2.56(CH，m，H)、2.66(CH，m，H)、2.67(CH，m，H)、2.84(CH，m，H)、3.11(CH，m，H)、3.57(CH，d，H)、3.80(CH，m，H)、3.84(CH，m，H)、3.90(CH，m，H)、3.91(CH，m，H)、4.16(CH，m，H)、4.34(CH2，m，2H)、4.54(CH，m，H)、5.87(2CH，m，2H)ppm。 实施例2 9-(磷酰硫基)乙酸沙利霉素酯二本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种磷酰基羧酸利沙霉素酯衍生物，具有以下通式（Ⅰ）结构：　　　　＊＊＊　　　　其中，Ｒ－（－ＯＨ）↓［ｎ］是沙利霉素、甲基沙利霉素中的一种，Ｒ是沙利霉素、甲基沙利霉素９位、２０位上的羟基残基，ｎ为１、２中的一个；　　　　Ｒ↓［２］是Ｈ、含２至７个碳的脂肪烷烃、＊＊＊中的一个，其中Ｒ↓［０］为Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、含氧基团或含氮基团中的一个；　　　　Ｘ和Ｘ’相同或不同，是Ｏ或Ｓ中的一个；　　　　Ｍ或Ｍ’是Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｌｉ、ＮＨ４、Ｃａ、Ｍｇ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、Ｃ６Ｈ５或ＣＨ２Ｃ６Ｈ５中的一个。

【技术特征摘要】
1.一种磷酰基羧酸利沙霉素酯衍生物，具有以下通式(I)结构其中，R-(OH)n是沙利霉素、甲基沙利霉素中的一种，R是沙利霉素、甲基沙利霉素9位、20位上的羟基残基，n为1、2中的一个；R2是H、含2至7个碳的脂肪烷烃、中的一个，其中R0为H、F、Cl、Br、含氧基团或含氮基团中的一个；X和X’相同或不同，是O或S中的一个；M或M’是H、Na、K、Cs、Li、NH4、Ca、Mg、CH3、CF3、C2H5、C3H7、C4H9、C6H5或CH2C6H5中的一个。2.根据权利要求1所述的一种磷酰基羧酸利沙霉素酯衍生物，其特征在于，当n为1时，为9位取代的磷酰氧基羧酸利沙霉素酯，具通式(II)结构其中当X、X’都是O时，为磷酰氧基羧酸利沙霉素酯，具通式(II-1)结构当X、X’都是S时，为硫代磷酰硫基羧酸利沙霉素酯，具通式(II-2)结构X是S、X’是O时，为磷酰硫基羧酸利沙霉素酯，具通式(II-3)结构其中R、X、X’、R2、M、M’如权利要求1所述，R1是氢或甲基中的一个。3.根据权利要求1所述的一种磷酰基羧酸利沙霉素酯衍生物，其特征在于，当n为2时，为9位、20位取代的2磷酰氧基羧酸利沙霉素酯，具通式(III)结构其中，当X、X’都...

【专利技术属性】
技术研发人员：漆又毛，揭清，张冯敏，
申请(专利权)人：漆又毛，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]