α-芳基乙醇不对称羰基化制备(S)-α-芳基丙酸及其甲酯的方法技术

本发明专利技术涉及α－芳基乙醇不对称羰基化制备（Ｓ）－α－芳基丙酸及其甲酯的方法。α－芳基乙醇不对称羰基化催化剂由无机钯盐与非螯合型手性双膦配体ＤＤＰＰＩ［１，４∶３，６，双脱水－２，５－二取代（二苯基膦）－艾杜醇］组成，助催化剂为无机二价铜盐。在水溶性强有机酸、水或低级脂肪醇、一氧化碳及溶剂存在下，α－芳基乙醇不对称羰基化得到（Ｓ）－α－芳基丙酸或其酯，最高光学收率为９１％ｅ．ｅ．。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种α-芳基乙醇不对称羰基化制备(S)-α-芳基丙酸及其甲酯的方法。(S)-α-芳基丙酸是一类性能优良的解热、镇痛、消炎药，如萘普生、布洛芬、氟布芬等。由于(R)-α-芳基丙酸的毒副作用或无效性，临床要求(S)-α-芳基丙酸的成分应大于98％以上，如萘普生。目前工业生产主要采用重排法或Darzens法首先制成α-芳基丙酸消旋体，然后经拆分后得到(S)-α-芳基丙酸。已公开的专利方法如U.S.3,758,544；U.S.3,873,597；U.S.3,960,957；G.B.2,098,981及中国专利CN86100855等是这些方法的代表，它们的共同特点是路线长，化学总收率低，产品需拆分才能得到(S)-α-芳基丙酸。本申请人已申请的专利(申请号97115892.4)公开了一种羰化法制备萘普生甲酯及(S)-(+)-萘普生甲酯的方法。该方法以钯-铜-膦-酸原位制成的催化剂体系为其特征，但由于钯催化剂前体(PdCl2)在反应体系中溶解度差，固反应诱导期长，反应时间长，所需的膦配体或手性膦配体要大大过量才能保证催化剂的诱导活性。而且更重要的是以此原位所制的手性催化剂其不对称诱导活性较差(≤40％e.e.)。1984年，武田真等人报道了α-(6’-甲氧基-2’-萘)丙酸(dl-萘普生)的合成方法(JP昭59-95239)。在盐酸及CO存在下，PdCl2-PPh3催化剂体系原位催化α-(6’-甲氧基-2’-萘)乙醇羰化得到α-(6’-甲氧基-2’-萘)丙酸，化学收率93.1％。1988年，美国赫希斯特公司在中国申请了一项制备布洛芬消旋体的专利(专利号为CN 88 102150A)。该专利使用PdCl2(PPh3)2/HCl体系，在反应温度为70～150℃和反应压力为4～20MPa条件下，α-对异丁基苯乙醇羰基化制备布洛芬消旋体，α-对异丁基苯乙醇转化率为97％，布洛芬消旋体选择性为89％。G.N.Mott等人报道了PdCl2-PPh3-HCl原位催化剂体系催化α-对异丁基苯乙醇羰化合成布洛芬消旋体，化学收率56.9％(EP 0337803,1989；EP 0338852,1989)。上野贵史等人用RhCl3-PPh3-HCl-KI组成的原位催化剂体系催化α-对异丁基苯乙醇羰化合成布洛芬消旋体，化学收率提要到87.8％(JP 2-164841,1990)。但这些方法都在盐酸等强无机酸中进行，对普通反应设备容易造成腐蚀，而特殊设备的高前期投入与消旋体产品的低利润使这些路线不会受到工业界的支持。通过不对称催化方法合成光学纯α-芳基丙酸既具有价格优势及工业生产前景，又具有难度和挑战性。其中，2-(6’-甲氧基-2’-萘)丙烯酸不对称氢化制萘普生的方法不失为一种好方法，但原料2-(6’-甲氧基-2’-萘)丙烯酸的工业化生产一直是困扰该路线的一大障碍(Organometallics,1993,12,1467；CN1077188A；U.S.Pat.5304524)。烯烃不对称氢甲酰化、不对称氢酯基化虽已得到80％以上e.e.值的α-芳基丙酸产品(Tetrahedron:Asymmetry,1992,3(2),163；U.S.Pat.5315028)，但烯烃原料不易大量制备。本专利技术的目的在于提供一条有效的(S)-α-芳基丙酸及其甲酯的合成方法，而且羰基化原料α-芳基乙醇很容易通过工业产品芳基乙酮加氢制得。本专利技术的目的可通过如下的措施来实现在水溶性强有机酸、水或甲醇、一氧化碳、溶剂及助催化剂存在下，手性配合物催化剂PdCl2(DDPPI)催化α-芳基乙醇(Ⅰ)不对称羰基化制得(S)-α-芳基丙酸或其甲酯(Ⅱ)，其中DDPPI代表非螯合型手性膦配体1,4∶3,6-双脱水-2,5-二取代(二苯基膦)-艾杜醇；如果用水作为辅助试剂，则生成了(S)-α-芳基丙酸；如果用甲醇作为辅助试剂，则生成了(S)-α-芳基丙酸甲酯。 其中，Ar为苯基，对异丁基苯基，6’-甲氧基-2’-萘基；R为氢原子或CH3在上述的催化剂体系中，所用水溶性强有机酸是三氟乙酸，甲基磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸。有机酸的用量为有机酸与α-芳基乙醇的摩尔比为0.1～1.0。在上述的催化剂体系中，钯-手性膦配体的配合物催化剂以其单体形式表示为PdCl2(DDPPI)，而在催化反应中有可能以双聚或多聚体形式存在，其用量为Pd原子与α-芳基乙醇的摩尔比是0.01～0.05。助催化剂是CuCl2,Cu(OAc)2或它们的含水化合物，其用量为Cu原子与Pd原子的摩尔比是1～5。在上述的催化反应中，所用溶剂为苯乙酮，二氧六环，甲基乙基酮；反应温度为90-130℃，反应时间为10-20小时，反应压力为6-10MPa。在上述的催化反应中，所用一氧化碳纯度大于99.99％，氧(O2)含量小于50ppm。本方法与现有技术相比有如下特点1、通过不对称羰基化反应一步即可由α-芳基乙醇制得(S)-α-芳基丙酸及其甲酯；2、反应时间短，反应压力较低。只需要12～16小时及6～8MPa的一氧化碳压力即可实现100％的转化率及92％的收率，产品的最高光学收率达91％e.e.；3、反应完成后通过减压蒸馏即能使产品与催化剂分离，分离出的催化剂可以循环使用。本专利技术可以通过以下的实施例子来实施实施例1将0.40g α-(6’-甲氧基-2’-萘)乙醇(1.98mmol),26.4mg钯-手性膦配合物催化剂(0.04mmol),13.6mg氯化铜(CuCl2.2H2O,0.08mmol),63.2mg苯磺酸(0.40mmol),0.55g甲醇(CH3OH,16.7mmol),3ml甲基乙基酮(MEK)加入20ml均相反应器中，用CO置换三次，充CO至6.2MPa。升温至100℃，压力升到8MPa。在此温度和压力下反应16小时，冷至室温，泄压，出料。α-(6’-甲氧基-2’-萘)乙醇转化率100％,(S)-萘普生甲酯收率85％，选择性85％，光学收率87％e.e.。光学收率用1H NMR核磁共振技术分析，Eu(FOD)3作手性位移试剂。转化率、收率由气相色谱法分析(HP 5890Ⅱ气相色普仪，SE-54柱，25m×0.32mm,FID检测，标准(S)-萘普生甲酯样品作外标)。减压蒸馏分别将(S)-萘普生甲酯、溶剂、苯磺酸与催化剂分离，分离出的催化剂、苯磺酸、溶剂用于下一个催化循环。所得(S)-萘普生甲酯再经稀酸水解即得(S)-萘普生产品，光学纯度不变。实施例2将0.55g甲醇换成0.30g水(H2O,16.7mmol)，反应时间20小时，其它投料及反应条件均同实施例1。α-(6’-甲氧基-2’-萘)乙醇转化率98％,(S)-萘普生收率81％，选择性83％，光学收率72％e.e.。实施例3将α-(6’-甲氧基-2’-萘)乙醇换为相同摩尔数的α-苯乙醇，其余加料及反应条件均同实施例1。α-苯乙醇转化率100％,(S)-α-苯丙酸甲酯收率为95％，选择性95％，光学收率70％。实施例4将α-(6’-甲氧基-2’-萘)乙醇换为相同摩尔数的α-对异丁基苯乙醇，其余加料及反应条件均同实施例1。α-对异丁基苯乙醇转化率100％,(S)-布洛芬甲酯收率为91％，选择性91％，光学收率83％。实施例5将苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由α－芳基乙醇（Ⅰ）不对称羰基化制备（Ｓ）－α－芳基丙酸及其甲酯（Ⅱ）的方法，＊＊＊其中，Ａｒ为苯基，对异丁基苯基，６’－甲氧基－２’－萘基；Ｒ为Ｈ原子或ＣＨ↓［３］其特征在于：１）用钯－手性膦配体的配合物作催化剂前 体，二价铜离子作助催化剂，水溶性有机酸作酸性介质的催化剂体系；２）反应的溶剂为苯乙酮，二氧六环，甲基乙基酮；水或甲醇作辅助试剂；３）反应压力为６～１０ＭＰａ，反应温度为９０～１３０℃，反应时间为１０～２０小时。

【技术特征摘要】
1.一种由α-芳基乙醇(Ⅰ)不对称羰基化制备(S)-α-芳基丙酸及其甲酯(Ⅱ)的方法，其中，Ar为苯基，对异丁基苯基，6’-甲氧基-2’-萘基；R为H原子或CH3其特征在于1)用钯-手性膦配体的配合物作催化剂前体，二价铜离子作助催化剂，水溶性有机酸作酸性介质的催化剂体系；2)反应的溶剂为苯乙酮，二氧六环，甲基乙基酮；水或甲醇作辅助试剂；3)反应压力为6～10MPa，反应温度为90～130℃，反应时间为10～20小时。2.如权利要求1所述方法，其特征在于钯-手性膦配体的配合物以其单体形式表示为PdCl2(DDPPI)，而在...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢宝汉，夏春谷，寇元，殷元骐，吕士杰，
申请(专利权)人：中国科学院兰州化学物理研究所，
类型：发明
国别省市：62[中国|甘肃]