【技术实现步骤摘要】
本主题主要涉及疾病和病况的预防和治疗，其中一些疾病和病况是由黑素生成促进的。具体地，本主题包括一系列化合物和组合物以及它们用于抗黑素生成和抗氧化活性的用途。本主题还包括治疗由寻常痤疮和相关炎症及炎症后色素沉着过度引起的皮肤病症。本主题还包括合成这些化合物的方法。
技术介绍
1、非常需要能够抑制或预防皮肤过度色素沉着的材料。黑色素(皮肤的天然色素)是在黑素体中合成的含氮聚合物，黑素体是存在于黑素细胞内的膜结合细胞器。根据皮肤类型(基因倾向)和环境条件，黑色素以不同的浓度产生。黑素细胞是在人的表皮、毛囊、眼、内耳、骨、心脏和脑的基底膜中出现的黑色素产生性细胞。当受到诸如紫外(uv)光的因素刺激时，黑素细胞分裂得更快，从而产生更大量的黑色素。然后黑色素在成熟的黑素体中被转运到表皮内的角质形成细胞，在此它随着皮肤颜色从褐色变为黑色(真黑素)以及从红色变为黄色(褐黑素)而变得可见(protag.med.res.rev.1988,8,525-556)。在人类皮肤中，据信黑色素充当抗紫外辐射的保护剂。因此，生活在靠近赤道的人的皮肤比生活在远离赤道的人更深。黑色素的过量产生可引起不同类型的异常皮肤颜色、毛发颜色和其他皮肤病学病症，例如黄褐斑、老年斑和光化损伤位点(seiberg等人，(2000)j.invest.dermatol.115:162；paine等人，(2001)j.invest.dermatol.116:587)。
2、黑素生成(黑色素的产生)的调节剂可被设计或选择为以多种方式发挥功能，如现有技术图1中所示。参考现有技术
3、黑色素是通过酪氨酸酶由前体产生的，对所述酪氨酸酶有严格的要求。人酪氨酸酶具有两种不同的活性：酪氨酸羟基化，其催化酪氨酸向l-dopa的转化，和dopa氧化，其催化l-dopa向多巴醌的转化。两个步骤对于从酪氨酸产生真黑素都必需。如果需要另外的酪氨酸底物，苯丙氨酸羟化酶催化从苯丙氨酸产生酪氨酸。另外的酶，酪氨酸酶相关蛋白1(trp1)和酪氨酸酶相关蛋白2(trp2)，进行下游效应子向真黑素的转化。
4、在黑素细胞中，黑素生成的调节以几种水平发生。酪氨酸酶和其他黑素生成相关蛋白(如trp1和pmel17(前黑素体蛋白17))在基因表达水平上受mitf(小眼畸形相关转录因子)调节。mitf的活化增加了这些基因的表达，并因此增加了黑色素的产生。mitf的活化状态受来自camp、mek、pi3k和wnt途径的下游激酶调节，这些激酶在细胞表面处由与受体的配体结合调节。kit受体被其配体scf(干细胞因子)活化，且mc1r被α-msh(α-黑素细胞刺激激素)或acth(促肾上腺皮质激素)活化。在这些受体或参与这些信号级联的其他受体处的配体结合导致激酶信号传导途径的活化和mitf的下游活化、黑素生成基因的上调以及黑色素的产生。
5、还存在黑素生成调节的结构组分。在黑素体本身内，黑素生成途径中的反应主要发生在pmel17的支架上，pmel17是一种糖蛋白，其结合黑色素中间产物并允许通过黑素生成酶即酪氨酸酶trp1和trp2的靶向催化。pmel17本身是一种膜结合糖蛋白，直到它在黑素体内被bace-2(β-位点app裂解酶-2)、γ-分泌酶、蛋白原转化酶和金属蛋白酶加工成可溶性蛋白。一旦溶解，pmel17形成原纤维，所述原纤维螯合黑色素前体以允许由催化酶增加进入。mart-1(由t细胞识别的黑素瘤相关抗原)或melan-a与pmel17相互作用，并且对于pmel17表达和功能是关键的。
6、含有成熟黑色素的黑素体从黑素细胞转运到角质形成细胞，以将色素分散在整个皮肤组织中。这是由于包括rab g蛋白、snare和网格蛋白外壳蛋白的披网格蛋白小泡转运机制而发生的。由角质形成细胞的摄取需要par-2。
7、黑素生成的破坏通过经由抑制黑素生成酶之一、抑制酶产生、增加酶降解、抑制与黑素生成或黑素体生物合成有关的结构支架或抑制黑素体转运来破坏黑色素产生本身而发生。本主题中包括的化合物由于通过这些机制中的一种或多种破坏黑素生成而是抗黑素生成的。
8、本主题还包括治疗由寻常痤疮和相关炎症及炎症后色素沉着过度引起的皮肤病症。寻常痤疮是多因素疾病，涉及角质化过度、激素功能、细菌增殖和免疫超敏反应。这是常见的，并且影响几乎所有的青少年和处于生命中的某个时间的成人。痤疮通常发生在毛囊内。产生皮脂的皮脂腺位于毛囊的基部。在健康的皮肤中，皮脂腺产生适量的皮脂以保持周围皮肤的健康，并且皮脂与毛发一起被有效地挤出。然而，皮脂腺的过度生长(皮脂腺增生)和皮脂的过度产生可能是痤疮症状的重要贡献者。皮脂腺增生可由雄激素的增加触发，其倾向于在青少年时期的中期达到高峰，并被认为是引发痤疮的主要因素。雄激素(性激素)在体内分泌并进入皮脂腺，在皮脂腺中酶5-α还原酶将睾酮转化为二氢睾酮；这反过来刺激皮脂腺中的皮脂形成。
9、由于皮脂腺的机能亢进，过量的皮脂混合干燥皮肤，其阻塞毛囊。当毛孔被堵塞时，痤疮细菌具有从毛孔中“爆发”的方式，因此它们的后代可生活在另一个毛孔中。它们释放使皮肤细胞对免疫系统敏感的化学物质。
10、由细菌产生的许多组分容易被免疫系统识别为“外来”分子，其诱导免疫细胞分泌几种促炎细胞因子，例如tnf-α、(il)-8和il-1β，并活化涉及酶的活性的炎症途径，所述酶例如为cox-1、cox-2、5-lox，对于皮肤炎症的发展是重要的。
11、当免疫系统攻击细菌时，它也杀死健康的皮肤细胞。这会使皮肤变红和发炎，并且在某些时候，当粉刺爆开时，一些细菌会逸出。尽管该爆发仍然在愈合，但是这些斑点可能以紫色或红色开始，然后褪为周围皮肤的更深色调。炎症后色素沉着过度(pih)是独特的皮肤色素沉着病况，其涉及增加的黑色素合成和沉积。人皮肤含有位于表皮基部的特化细胞，称为黑素细胞。这些细胞被程序化以响应损伤而制造被称为黑色素的色素，并且试图保护或治愈其自身。pih的特征还在于由于氧化应激和来自炎性和免疫反应的介体和细胞因子的攻击导致的黑素细胞的凋亡。黑色素沉积(即，色素沉着过度)超出表皮水平发生，其中显著的黑色素被释放到乳头状真皮中并被大的免疫细胞捕获。pih的这些独特的组织学特征给用传统药剂治疗带来了许多困难。
12、局部用抗微生物剂，包括过氧化苯甲酰和抗生素，可有效治疗炎性疾病。过氧化苯甲酰是一种杀菌剂，其预防痤疮丙酸杆菌对抗生素疗法的耐药性，且具有中等的粉刺溶解和抗炎性质。它可以2.5％至10.0％的浓度范围用于各种局部制剂。最初可使用任何浓度，尽管以较低浓度开始可能更谨慎；更浓的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I化合物：
2.权利要求1所述的化合物，其中R选自杂芳族环，所述杂芳族环选自苯基、萘基、联苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基；其中R被1至3个独立地选自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或羟基的部分(R'、R”、R”')取代。
3.权利要求1所述的化合物，其中R选自1'-(4'-羟基)苯基；1'-(3'-羟基)苯基；1'-(2',4'-二羟基)苯基；1'-(3',5'-二羟基)苯基，其具有E和Z几何异构体。
4.权利要求1所述的化合物，其选自(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(1)；(E/Z)-3-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(2)；(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(3)；(E/Z)-5-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(4)。
5.式II化合物：
6.权利要求5所述的化合物，其中R选自芳族或杂芳族环，所述芳族或杂芳族环选自苯基、萘基、联苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-
7.权利要求5所述的化合物，其中R选自1'-(4'-羟基)苯基；1'-(2',4'-二羟基)苯基；1'-(3',5'-二羟基)苯基；1'-(4'-羟基)萘基；3'-吡啶基；2'-吡啶基；3'-吡啶基；1'-(4'-甲氧基)-3'-吡啶基。
8.权利要求5所述的化合物，其选自((E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯酚(5)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(6)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(7)；(E)-6-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)萘-2-醇(8)；(E)-2-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯氧基)乙酸(9)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(10)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酰胺(11)；(E)-3-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(12)；(E)-2-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(13)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-2-甲氧基吡啶(14)。
9.式III化合物：
10.权利要求9所述的化合物，其中R选自芳族或杂芳族环，所述芳族或杂芳族环选自苯基、萘基、联苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基；其中R被1至3个独立地选自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或羟基的部分(R'、R”、R”')取代。
11.权利要求9所述的化合物，其中R选自1'-(3',5'-二羟基)苯基，其具有E和Z几何异构体。
12.权利要求9所述的化合物，其中所述化合物选自(Z)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(15)；(E)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(16)；(E)-2,2'-(5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(17)。
13.组合物，其包含(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(1)；(E/Z)-3-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(2)；(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(3)；(E/Z)-5-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(4)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯酚(5)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(6)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(7)；(E)-6-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)萘-2-醇(8)；(E)-2-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯氧基)乙酸(9)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(10)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酰胺(11)；(E)-3-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(12)；(E)-2-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(13)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-2-甲氧基吡啶(14)；(Z)-5-(4,8-二甲基壬-1,...
【技术特征摘要】
1.式i化合物：
2.权利要求1所述的化合物，其中r选自杂芳族环，所述杂芳族环选自苯基、萘基、联苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基；其中r被1至3个独立地选自c1-c10烷基、c1-c10烷氧基或羟基的部分(r'、r”、r”')取代。
3.权利要求1所述的化合物，其中r选自1'-(4'-羟基)苯基；1'-(3'-羟基)苯基；1'-(2',4'-二羟基)苯基；1'-(3',5'-二羟基)苯基，其具有e和z几何异构体。
4.权利要求1所述的化合物，其选自(e/z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(1)；(e/z)-3-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(2)；(e/z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(3)；(e/z)-5-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(4)。
5.式ii化合物：
6.权利要求5所述的化合物，其中r选自芳族或杂芳族环，所述芳族或杂芳族环选自苯基、萘基、联苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基；其中r被1至3个独立地选自c1-c10烷基、c1-c10烷氧基或羟基的部分(r'、r”、r”')取代。
7.权利要求5所述的化合物，其中r选自1'-(4'-羟基)苯基；1'-(2',4'-二羟基)苯基；1'-(3',5'-二羟基)苯基；1'-(4'-羟基)萘基；3'-吡啶基；2'-吡啶基；3'-吡啶基；1'-(4'-甲氧基)-3'-吡啶基。
8.权利要求5所述的化合物，其选自((e)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯酚(5)；(e)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(6)；(e)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(7)；(e)-6-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)萘-2-醇(8)；(e)-2-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯氧基)乙酸(9)；(e)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(10)；(e)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酰胺(11)；(e)-3-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(12)；(e)-2-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(13)；(e)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-2-甲氧基吡啶(14)。
9.式iii化合物：
10.权利要求9所述的化合物，其中r选自芳族或杂芳族环，所述芳族或杂芳族环选自苯基、萘基、联苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基；其中r被1至3个独立地选自c1-c10烷基、c1-c10烷氧基或羟基的部分(r'、r”、r”')取代。
11.权利要求9所述的化合物，其中r选自1'-(3',5'-二羟基)苯基，其具有e和z几何异构体。
12.权利要求9所述的化合物，其中所述化合物选自(z)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(15)；(e)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(16)；(e)-2,2'-(5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(17)。
13.组合物，其包含(e/z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(1)；(e/z)-3-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(2)；(e/z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(3)；(e/z)-5-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(4)；(e)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯酚(5)；(e)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(6)；(e)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(7)；(e)-6-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)萘-2-醇(8)；(e)-2-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯氧基)乙酸(9)；(e)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(10)；(e)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酰胺(11)；(e)-3-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(12)；(e)-2-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(13)；(e)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-2-甲氧基吡啶(14)；(z)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(15)；(e)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(16)；(e)-2,2'-(5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(17)或其药学上可接受的盐。
14.抑制黑色素产生的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给予包含至少一种以下化合物或其药学上可接受的盐的组合物：(e/z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(1)；(e/z)-3-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(2)；(e/z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(3)；(e/z)-5-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(4)；(e)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯酚(5)；(e)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(6)；(e)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(7)；(e)-6-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)萘-2-醇(8)；(e)-2-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯氧基)乙酸(9)；(e)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(10)；(e)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酰胺(11)；(e)-3-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(12)；(e)-2-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(13)；(e)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-2-甲氧基吡啶(14)；(z)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(15)；(e)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(16)；(e)-2,2'-(5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(17)。
15.预防和治疗与黑色素的过度产生或不均匀分布相关的疾病和病况的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给予有效量的组合物，所述组合物包含至少一种以下化合物或其药学上可接受的盐：(e/z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(1)；(e/z)-3-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(2)；(e/z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(3)；(e/z)-5-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(4)；(e)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯酚(5)；(e)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(6)；(e)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(7)；(e)-6-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)萘-2-醇(8)；(e)-2-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯氧基)乙酸(9)；(e)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(10)；(e)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酰胺(11)；(e)-3-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(12)；(e)-2-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(13)；(e)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-2-甲氧基吡啶(14)；(z)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(15)；(e)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(16)；(e)-2,2'-(5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(17)。
16.增白和/或美白皮肤的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给予包含至少一种以下化合物或其药学上可接受的盐的组合物：(e/z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(1)；(e/z)-3-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(2)；(e/z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(3)；(e/z)-5-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(4)；(e)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯酚(5)；(e)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(6)；(e)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(7)；(e)-6-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)萘-2-醇(8)；(e)-2-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯氧基)乙酸(9)；(e)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(10)；(e)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酰胺(11)；(e)-3-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(12)；(e)-2-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(13)；(e)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-2-甲氧基吡啶(14)；(z)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(15)；(e)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(16)；(e)-2,2'-(5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(17)。
17.预防黑色素合成的方法，其中症状、病况、病症或疾病与酪氨酸酶抑制相关，所述方法包括向有此需要的受试者给予有效量的组合物，所述组合物包...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·K·南迪，T·霍尔姆，K·R·道金斯，
申请(专利权)人：尤尼根公司，
类型：发明
国别省市：
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