【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药化学，具体涉及一种高纯度的恩格列净杂质的制备方法。
技术介绍
1、恩格列净(empagliflozin)是由勃林格殷格翰和礼来共同开发一种新的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sglt2)抑制剂药物，可特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，使更多的糖通过患者的尿液排除，进而降低患者血糖。更重要的是，sglt-2抑制剂治疗靶点只限于肾脏，潜在的对靶点以外的不良反应很小。目前临床研究的数据表明sglt2抑制剂具有良好的药效、安全性和耐受性。
2、恩格列净(化合物i)的化学名称：(1s)-1,5-脱水-1-c-[4-氯-3-[[4-[[(3s)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-d-葡萄糖醇，分子式为c23h27clo7，分子量为450.91，结构式如下：
3、
4、杂质研究是药品研发及商业化生产的重点研究领域，贯穿于整个药品生命周期研究中，杂质的存在直接影响药品的安全性、有效性及质量可控性。
5、恩格列净在贮藏过程中可与空气中的氧气反应，产生恩格列净羰基杂质(化合物iv)、恩格列净羟基杂质(杂质v)及恩格列净过氧化物(化合物vi)，对恩格列净的质量及疗效有重大影响。其结构式如下所示：
6、
7、专利文献cn116253726公开了制备恩格列净羰基杂质(化合物iv)、恩格列净羟基杂质(杂质v)及恩格列净过氧化物(化合物vi)的方法，公开的方法如下：
8、以恩格列净为原料，2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(ddq)为氧化剂，先用氧化剂把恩
9、
10、该制备方法中合成路线虽短，但是各步骤中均使用液相色谱进行纯化，且未报道收率；另外，恩格列净结构中含有糖环，氧化步骤中使用2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(ddq)等氧化剂在45℃氧化，且反应时间长达48小时，糖环羟基容易被氧化进而产生其他杂质，各步反应后处理过程中需多次水洗，水洗完毕之后需要进行液相色谱提纯，工艺耗时较长，操作繁琐。
11、鉴于恩格列净羰基杂质(化合物iv)、恩格列净羟基杂质(杂质v)及恩格列净过氧化物(化合物vi)对控制恩格列净成品质量至关重要，而现有技术的制备方法存在较多问题，如反应周期长，收率低，制备工艺繁琐、效率低，试剂消耗量大，生产成本高。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于针对现有技术的不几乎，提供一种恩格列净的杂质化合物的制备方法。
2、本专利技术制得的杂质化合物可以用于控制恩格列净质量的用途，即该杂质化合物的检测方法。
3、为了实现本专利技术的目的，采用以下技术方案：一种恩格列净的杂质化合物的制备方法，其特点是，恩格列净的杂质化合物为如下结构的化合物，
4、
5、所述制备方法步骤如下：
6、步骤1：将化合物ⅰ恩格列净溶于溶剂，与乙酸酐反应，得到化合物ⅱ；
7、
8、步骤2：将化合物ⅱ溶于溶剂，使用氧化剂、在光照条件下反应得到化合物ⅲ；
9、
10、步骤3：将化合物ⅲ溶于溶剂，在碱的作用下脱乙酰基得到目标杂质产物一即化合物ⅳ；
11、步骤4：将化合物ⅳ溶于溶剂，加入还原剂还原反应得到目标杂质化合物二即化合物ⅴ；
12、步骤5：将化合物ⅴ溶于溶剂，加入浓硫酸及过氧化氢氧化、分离纯化后得到目标杂质化合物即化合物vi。
13、本专利技术所述的恩格列净的杂质化合物的制备方法，其进一进优选的技术方案是：
14、1、所述步骤1、2和4中所选有机溶剂选自甲醇、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、异丙醇和乙酸乙酯中的一种，优选二氯甲烷。
15、2、所述步骤3和5中所选有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、异丙醇和乙酸乙酯中的一种，优选甲醇和乙腈中的一种。
16、3、所述步骤2和5中所选氧化剂选自2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌，二氧化硒，硝酸铈铵，单过硫酸氢钾和30wt％～90wt％过氧化氢溶液，优选的，单过硫酸氢钾和30wt％过氧化氢溶液。
17、4、所述步骤2中还原剂选至硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂，优选为硼氢化钠。
18、5、所述步骤1中氧化剂与式i化合物的摩尔比为10:1，优选为5:1，更优选为3:1：所述步骤2中还原剂与式ⅱ化合物的摩尔比为1:1～20:1，优选为1:1～10:1，更优选为2:1，所述步骤3中氧化剂与式ⅲ化合物的摩尔比为1:1～200:1，优选为100:1。
19、6、所述的恩格列净杂质的制备方法，进一步优选的方案是：步骤2中，所述溶剂为二氯甲烷；所述氧化剂为单过硫酸氢钾复合盐oxone；步骤3中，所述溶剂为四氢呋喃和甲醇；所述碱为氢氧化锂；所述还原剂为三乙基硅烷；步骤4中，所述溶剂为乙醇和二氯甲烷；步骤5中，所述溶剂为乙腈；所述氧化剂为双氧水。
20、7、步骤2或步骤4或步骤5中，反应温度为20～30℃。
21、与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
22、1、本专利技术是一种易操作、高收率合成恩格列净杂质化合物的方法，先将恩格列净进行乙酰化，再进行氧化，各个步骤反应时间均较短，各步中间体均可以通过结晶方式纯化，可操作性强，利于杂质制备，克服了原有制备工艺周期长，使用未保护的中间体直接反应导致的副反应多、纯度差、操作繁琐，收率低，制备成本高等缺点，方便于对恩格列净质量进行深入研究，保障用药安全。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种恩格列净的杂质化合物的制备方法，其特征在于，恩格列净的杂质化合物为如下结构的化合物，
2.如权利要求1所述的恩格列净杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤1、2和4中所述有机溶剂选自甲醇、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、异丙醇和乙酸乙酯中的一种；所述步骤3和5中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、异丙醇和乙酸乙酯中的一种。
3.如权利要求1所述的恩格列净杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤2和5中所选氧化剂选自2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌，二氧化硒，硝酸铈铵，单过硫酸氢钾和30wt％～90wt％过氧化氢溶液，优选单过硫酸氢钾和30wt％过氧化氢溶液。
4.如权利要求1所述的恩格列净杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤2中还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂中的一种。
5.如权利要求1所述的恩格列净杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤1中氧化剂与式I化合物的摩尔比为10:1，优选为5:1，更优选为3:1。
6.如权利要求1所述的恩格列净杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤2中还原剂与式Ⅱ化合物的摩尔
7.如权利要求1所述的恩格列净杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤3中氧化剂与式Ⅲ化合物的摩尔比为1:1～200:1，优选为100:1。
8.如权利要求1所述的恩格列净杂质的制备方法，其特征在于：步骤2中，所述溶剂为二氯甲烷；所述氧化剂为单过硫酸氢钾复合盐Oxone；步骤3中，所述溶剂为四氢呋喃和甲醇；所述碱为氢氧化锂；所述还原剂为三乙基硅烷；步骤4中，所述溶剂为乙醇和二氯甲烷；步骤5中，所述溶剂为乙腈；所述氧化剂为双氧水。
9.如权利要求1所述的恩格列净杂质的制备方法，其特征在于：步骤2或步骤4或步骤5中，反应温度为20～30℃。
...【技术特征摘要】
1.一种恩格列净的杂质化合物的制备方法，其特征在于，恩格列净的杂质化合物为如下结构的化合物，
2.如权利要求1所述的恩格列净杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤1、2和4中所述有机溶剂选自甲醇、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、异丙醇和乙酸乙酯中的一种；所述步骤3和5中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、异丙醇和乙酸乙酯中的一种。
3.如权利要求1所述的恩格列净杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤2和5中所选氧化剂选自2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌，二氧化硒，硝酸铈铵，单过硫酸氢钾和30wt％～90wt％过氧化氢溶液，优选单过硫酸氢钾和30wt％过氧化氢溶液。
4.如权利要求1所述的恩格列净杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤2中还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂中的一种。
5.如权利要求1所述的恩格列净杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤1...
【专利技术属性】
技术研发人员：王建涛，杨汉跃，陈庆玉，李喆，宋忠智，
申请(专利权)人：江苏德源药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。