三环二氮杂加压素拮抗剂和催产素拮抗剂制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及右式化合物：其中各取代基的定义与说明书中的相同，该化合物具有对加压素和催产素拮抗的活性。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请号为94108769的专利申请的分案申请。本专利技术涉及新颖的三环非肽加压素拮抗剂，这在治疗需要降低加压素水平地情况下，如充血性心力衰竭、过度肾水再吸收的病情中及在血管阻力增强和冠状动脉血管收缩增加的情况下是很有用的。加压素是从垂体后叶分泌释放的，这是对由脑渗透压受体检测到的血浆渗透性的增加的应答，或是对由低压容积受体和动脉压力感受器感觉到血液体积减少和血压降低所形成的应答，激素是通过两个被很好限定的受体亚型而发挥作用；血管V1和肾上皮V2受体，由肾上皮V2调节、加压素诱导的抗利尿作用有助于保持正常的血浆渗透性、血液体积和血压。加压素与外周耐力增加的一些充血性心力衰竭有关。V1拮抗剂可以减产全身性的血管阻力，增加心输出并防止加压素诱发的冠状动脉血管收缩。因此，在加压素诱发的外周总耐受力增加和改变了局部血流量的情况下，V1-拮抗剂可以是治疗剂。V2受体的阻滞在治疗以肾对游离水过度再吸收为特征的疾病中是有用的。拮抗剂作用由下丘脑释放加压素(抗利尿激素)并与肾收集管状细胞上的特定受体结合来进行调节，这样的结合刺激了腺嘌呤环化酶并促进cAMP-调节的水孔进入这些细胞的腔表面，V2拮抗剂可以修正在充血性心力衰竭、肝硬变、肾病综合症、中枢神经系统损伤、肺病和血钠过少中形成的液体漪留。加压素水平增加是在充血性心力衰竭中发生，在患有慢性心力衰竭的老年病人中更为常见。对患有血钠过少的充血性心力衰竭且加压素水平升高的病人，V2拮抗剂对通过拮抗剂利尿激素来促进游离水分泌是有利的。在激素拮抗剂的生化和药学效应基础上，加压素被预期可用来治疗和／或防止高血压、心力不足，冠状动脉血管痉挛、心脏局部缺血、肾血管痉挛、肝硬变、充血性心力衰竭、肾病综合症、脑水肿、中枢局部缺血、中枢血管中风、流血性血栓形成、水漪留的异常状态。下列现有技术文献阐述了肽加压素拮抗剂，M．Manning等．，J．Med．Chem．，35，382(1992)；M．Manning等．，J．Med．Chem．，35，3895(1992)；H．Gavras和B．Lammek，U．S．专利5，070，187(1991)；M．Manning和W．H．Sawyer，U．S．专利5，055，448(1991)；F．E．Ali，U．S．专利4，766，108(1988)；R．R．Ruffolo等．，Drug News和Perspective，4(4)，217，(May)(1991)．P．D．Williams等报道了潜在的六肽催产素拮抗剂〔JMed．Chem．，35，3905(1992)〕也有较弱的与在V1和V2受体结合中显示出的拮抗剂作用。肽加压素拮抗剂具有来源少或口服活性不佳的问题，且由于许多肽类也有部分主动肌活性故不被选作拮抗剂。Y．Yamamura等．，Science，252，579(1991)；Y．Yamamura等．，Br．J．Pharmacol．，105，787(1992)，Ogawa等．，(Otsuka Pharm Co．，LTD．)EP 0514667-A1；JP 04154765-A；EPO 382185-A2；和WO9105549最近揭示了非肽类加压素拮抗剂。Ogawa等在欧洲专利EP470514A(OtsukaPharm．Co)中揭示了喹诺酮衍生物及含有该类物质的药物组合物。Merck和Co，；M．G．Bock和P．D．Williams，EP 0533242A；M．G．Bock等．，EP 0533244A；J．M．E等，D．F．Verber，P．D．Williamas，EP0533240A；K．Gilbert等．，EP 0533243A揭示了非肽催产素和加压素拮抗剂。早产会产生婴儿的健康问题及死亡，分娩机制中一个关键的调节物是肽类素催产素。在催产素药理作用的基础上，该激素的中枢网络在预防早产方面是有用的，见B．E．Evans等．，J．Med．Chem．，35，3919(1992)，J．Med Chem．，36，3993(1993)及其参考资料。本专利技术的化合物是肽激素催产素的拮抗剂，在控制早产上是有用的。本专利技术涉及新颖有三环衍生物，它对V1和／或V2受体上有拮抗活性并有体内的加压素拮抗活性。化合物对催产素受体也有拮抗活性。本专利技术涉及选自通式I的新颖的化合物以及药学上可接受的盐 其中Y是选自下列的部分-(CH2)n-，其中n是0-2的整数， 低级烷基(C1-C3)以及 A-B是选自 的部分，其中m是1-2的整数，条件是当Y是-(CH2)n-，n为2时，m也可以是0，当n=0时，m也可以是3，当Y是-(CH2)n-，n=2时，m不可以是2；以及 部分代表(1)稠合的苯基或稠合的并任意被一个或二个选自(C1-C3)低级烷基、卤素、氨基、(C1-C3)低级烷氧基或(C1-C3)低级烷氨基的取代基取代的苯基；(2)有一个选自O、N、S、杂原子的5元(不饱和)芳杂环；(3)有一个N原子的6元(不饱和)芳杂环；(4)有二个N原子的五元或六元(不饱和)芳杂环；(5)有一个氮原子及一个氧或硫原子的五元(不饱和)芳杂环；其中五元或六元芳杂环可任意地被(C1-C3)低级烷基、卤素或(C1-C3)低级烷氧基所取代； 部分，这部分是稠合的有含氮的五元(不饱和)杂环，其中D、E和F选自碳或氮，其中碳原子可任意地被选自卤素、(C1-C3)低级烷基、羟基、-COCF3，-COCCl3， CHO氨基，(C1-C3)低级烷氧基，(C1-C3)低级烷氨基，CONH-低级烷基(C1-C3)和-CON〔低级烷基(C1-C3)〕2的取代基所取代；q是1或2；Rb独立地选自氢、-CH3或-C2H5；R3是式 部分；其中Ar是选自下列基团组成的集团； 其中X是选自O、S、NH、NCH3和NCOCH3的基团；R4选自氢，低级烷基(C1-C3)、-CO-低级烷基(C1-C3)， -SO2低级烷基(C1-C3)；R1和R2选自氢，(C1-C3)低级烷基，(C1-C3)低级烷氧基和卤素；R5选自氢，(C1-C3)低级烷基，(C1-C3)低级烷氧基和卤素；R6选自(a)下式部分 直链或支链的低级烷基(C1-C8)， 直链或支链的低级烷基(C1-C8)，-NHSO2-直链或支链的低级烷基(C1-C8)， 直链或支链的低级链烯基(C1-C8)， 直链或支链的低级链烯基(C1-C8)，-NHSO2-直链或支链的低级链烯基(C1-C8)，其中环烷基被定义成C3-C6环烷基、环己烯基或环戊烯基；Ra独立地选自氢-CH3，-C2H5 -(CH2)q-O-低级烷基(C1-C3)以及-CH2CH2OH，q是1或2，R1，R2和R6的定义同上；(b) 部分，其中R2的定义同上；(c)式 部分，其中J是Ra，支链或非支链的低级烷基(C1-C8)，支链或非支链的低级烯基(C1-C8)，支链或非支链的O-低级烷基(C1-C8)，支链或非支链的O-低级烯基(C1-C8)，四氢呋喃，四氢噻吩或-CH2-K，其中K是(C1-C3)低级烷氧基、卤素、四氢呋喃、四氢噻吩或是下式杂环部分 其中D、E、F和G选自碳或氮，碳原子可任意地被卤素、(C1-C3)低级烷基、羟基、-CO-低级烷基(C1-C3)，CHO，和(C1-C3)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式化合物或其药学上可接受的盐 ＊＊＊ 其中： Ｒ↑［３］是＊＊＊部分 其中Ａｒ是选逢下列基团的部分： ＊＊＊ Ｘ选自Ｏ、Ｓ、ＮＨ、－ＮＣＨ↓［３］或－Ｎ－ＣＯＣＨ↓［３］； Ｒ↓［５］是Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）低级烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）低级烷氧基或卤素； Ｒ↓［７］选自Ｈ、低级烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）、卤素、－Ｏ－低级烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）或ＣＦ↓［３］； Ｒ↑［６］选自下列基团： ＊＊＊ －ＮＨ－＊－Ｏ－直链或支链低级烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）或 －ＮＨ－＊－直链或支链低级烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）； Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立地是Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）低级烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）低级烷氧基或卤素； 环烷基被定义为Ｃ↓［３］到Ｃ↓［６］环烷基、环己烯基或环戊烯基； ｎ为０－２； Ｒ↓［ａ］独立地选自Ｈ、－ＣＨ↓［３］、－Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］、 ＊＊＊ －（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］低级烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）或－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＨ； Ｒ↓［ｂ］独立地选自Ｈ、－ＣＨ↓［３］或－Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］； ｑ是１或２； Ａｒ’选自下列基团： ＊＊＊ 其中Ｗ’选自Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ－低级烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）、－ＮＨＣＯ－低级烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）或－ＮＳＯ↓［２］－低级烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）； Ｒ↓［４］选自Ｈ、低级烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）、－ＣＯ－低级烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）、ＳＯ↓［２］低级烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）或下式部分： ＊＊＊ Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］独立地选自氢、低级烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）、Ｓ－低级烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）、卤素、－ＮＨ－低级烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）、－ＯＣＦ↓［３］、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｓ－ＣＦ↓［３］、－ＯＣＦ↓［３］、－ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］或－Ｏ－低级烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）； Ｒ↓［１０］是Ｈ、卤素或低级烷基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）； Ｒ↑［１１］选自氢，卤素，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）低级烷基，羟基，ＣＯＣｌ↓［３］，ＣＯＣＦ↓［３］， ＊＊＊ ＣＨＯ和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）低级烷氧基， Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１３］各自选自氢，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）低级烷基，卤素，氨基...

【技术特征摘要】
US 1993-7-29 08/1000041．一种下式化合物或其药学上可接受的盐其中R3是部分其中Ar是选自下列基团的部分X选自O、S、NH、-NCH3或-N-COCH3；R5是H、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基或卤素；R7选自H、低级烷基(C1-C3)、卤素、-O-低级烷基(C1-C3)或CF3；R6选自下列基团直链或支链低级烷基(C1-C8)或直链或支链低级烷基(C1-C8)；R1和R2独立地是H、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基或卤素；环烷基被定义为C3到C6环烷基、环己烯基或环戊烯基；n为0-2；Ra独立地选自H、-CH3、-C2H5、-(CH2)q低级烷基(C1-C3)或-CH2CH2OH；Rb独立地选自H、-CH3或-C2H5；q是1或2；Ar’选自下列基团其中W’选自O、S、NH、N-低级烷基(C1-C3)、-NHCO-低级烷基(C1-C3)或-NSO2-低级烷基(C1-C3)；R4选自H、低级烷基(C1-C3)、-CO-低级烷基(C1-C3)、SO2低级烷基(C1-C3)或下式部分R8和R9独立地选自氢、低级烷基(C1-C3)、S-低级烷基(C1-C3)、卤素...

【专利技术属性】
技术研发人员：JD奥尔布赖特，MF赖克，FW萨姆，EGD桑托斯，
申请(专利权)人：美国氰胺公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]