【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机合成领域，具体涉及一种伯胺的制备方法。
技术介绍
1、卤代烃与氨源反应是制备伯胺的一种重要且被广泛应用的方法。在使用该方法制备伯胺时，为了抑制氮上被进一步烃化形成仲胺或叔胺，通常需要加入大大过量的氨源与卤代烃进行反应。(闻韧主编，《药物合成反应》第三版，北京：化学工业出版社，2011年1月北京第三版)在这种情况下，卤代烃中游离出来的卤素离子将不可避免地与过量的氨源发生反应，形成无机铵盐。
2、无机铵盐与有机伯胺类化合物均具有良好的水溶性和一定的脂溶性，这导致了无机铵盐与有机伯胺类化合物很难通过非柱层析的方式进行分离。但柱层析纯化的方式并不适用于大规模生产。
3、在现有技术中，通过使用hplc或gc来鉴定伯胺化合物的纯度，然而无机铵盐在gc中完全不出峰，对hplc的检测也不够敏感，这导致了现有技术中卤代烃与氨源反应最终制得的产品虽然在hplc或gc显示出极高的纯度，然而含有大量的无机盐，导致实际含量不足。
4、如cn 114057594 a公开了一种制备伯胺的方法，申请人参照其实施例2进行重复实验，虽然能够得到gc纯度相似的产物，但是对产物进行nmr分析，可以发现产品中存在大量的氯化铵，导致其真实含量明显偏低。(参见本申请对比例1)
技术实现思路
1、本专利技术是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种可以充分除去反应体系中无机盐从而得到高纯度高含量的伯胺化合物的伯胺的制备方法。
2、本专利技术提供了一种制备伯胺的方
3、
4、包括如下步骤：
5、步骤1，化合物1在氨源的存在下转化为化合物2或其盐，得到化合物2或其盐与式3所示铵盐的混合物；
6、步骤2，所述化合物2或其盐与式3所示铵盐的混合物与氨基保护试剂混合反应，使化合物2或其盐转化为化合物4；在含水环境下进行后处理得到化合物4；
7、步骤3，化合物4在脱氨基保护试剂的作用下转化为化合物2或其盐；
8、在上式中，x选自氯、溴或碘中的任意一种，pg为氨基保护基，r选自任意的c1-10烷基、酰基-cor’、或芳基，r’为c1-10烷基、卤代c1-10烷基、取代或未取代的芳基；
9、所述氨源为氨水、碳酸铵、碳酸氢铵、环六亚甲基四胺、磷酸二氢胺、磷酸氢二铵或乙酸铵中的任意一种或多种。
10、在本专利技术的一种实施方式中，芳基为取代或未取代的芳基，取代基选自卤素(f、cl、br、i)、c1-10烷基、卤代c1-10烷基。
11、在本专利技术的一种实施方式中，r选自
12、ar为芳基或被任意多个f原子取代的芳基，r1、r2分别独立地选自c1-c10烷基或被任意多个f原子取代的c1-c10烷基。
13、在本专利技术的一种实施方式中，芳基为取代或未取代的苯环或萘环，取代基选自卤素(f、cl、br、i)、c1-10烷基、卤代c1-10烷基。
14、在本专利技术的一种实施方式中，r具体可选：
15、在本专利技术的一种实施方式中，所述氨基保护基为叔丁氧羰基，所述脱氨基保护试剂为酸性溶液或酸性气体。
16、在本专利技术的一种实施方式中，所述氨基保护基为苄氧羰基，所述脱氨基保护试剂为氢气。
17、在本专利技术的一种实施方式中，化合物2的盐为化合物2的hx盐，x为氯、溴或碘。
18、在本专利技术的一种实施方式中，步骤2中的后处理方法包括：静置分层、水或弱酸性水溶液洗涤、萃取、打浆、分液中的任意一种或多种。
19、在本专利技术的一种实施方式中，r为步骤(2)所述混合反应在水溶液中进行，反应结束后，加入有机溶剂进行萃取，静置分层，收集有机相，得到化合物4。
20、在本专利技术的一种实施方式中，r为步骤(2)所述混合反应在有机溶剂中进行，反应结束后，除去有机溶剂，然后加入酸性水溶液打浆，分离收集固体，得到化合物4。
21、在本专利技术的一种实施方式中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、甲苯中的任意一种。
22、在本专利技术的一种实施方式中，所述酸性水溶液为不足以使氨基保护基脱落的酸性水溶液；优选为ph值在1.5-7之间的酸性水溶性；更优选地，酸性水溶液为5-10wt％的柠檬酸水溶液。
23、本专利技术还具体提供一种伯胺的制备方法，包括如下步骤：
24、
25、步骤1，化合物1a在氨源的存在下转化为化合物2a或其盐，得到化合物2a与铵盐的混合物；
26、步骤2，以水为溶剂，所述化合物2a与铵盐的混合物与boc2o混合反应，使化合物2a转化为化合物4a，静置分层，取有机相，得到化合物4a；
27、步骤3，化合物4a在酸性非水溶剂中反应得到化合物2a或其盐；
28、所述氨源为氨水、碳酸铵、碳酸氢铵、环六亚甲基四胺、磷酸二氢胺、磷酸氢二铵或乙酸铵中的任意一种或多种。
29、本专利技术还具体提供一种伯胺的制备方法，包括如下步骤：
30、
31、步骤1，化合物1b在氨源的存在下转化为化合物2b或其盐，得到化合物2b或其盐与铵盐的混合物；
32、步骤2，在有机溶剂中所述化合物2b或其盐与铵盐的混合物与boc2o混合反应，使化合物2b或其盐转化为化合物4b，除去有机溶剂，随后加入柠檬酸水溶液打浆，过滤，干燥，得化合物4b；
33、步骤3，化合物4b在酸性非水溶剂中转化为化合物2b或其盐，
34、所述氨源为氨水、碳酸铵、碳酸氢铵、环六亚甲基四胺、磷酸二氢胺、磷酸氢二铵或乙酸铵中的任意一种或多种。
35、在本专利技术的一种实施方式中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、甲苯中的任意一种。
36、专利技术的作用与效果
37、根据本专利技术所涉及的制备伯胺的方法，因为包括了对制备得到的伯胺化合物进行氨基保护，再使用含有水和有机溶剂的混合溶剂进行洗涤，最后再脱去氨基保护基，所以，本专利技术能够在不明显降低产品收率的情况下，有效除去无机铵盐从而显著提升产品的含量。
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1.一种制备伯胺的方法，其特征在于，
2.根据权利要求1所述的制备伯胺的方法，其特征在于：
3.根据权利要求1所述的制备伯胺的方法，其特征在于：
4.根据权利要求1所述的制备伯胺的方法，其特征在于：
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8.根据权利要求7所述的制备伯胺的方法，其特征在于：
9.一种伯胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
10.一种伯胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
【技术特征摘要】
1.一种制备伯胺的方法，其特征在于，
2.根据权利要求1所述的制备伯胺的方法，其特征在于：
3.根据权利要求1所述的制备伯胺的方法，其特征在于：
4.根据权利要求1所述的制备伯胺的方法，其特征在于：
5.根据权利要求1所述的制备伯胺的方法，其特征在于：
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【专利技术属性】
技术研发人员：陆茜，匡逸，汪海明，李金元，程宏涛，张权，陈树杰，刘强，刘艳姣，唐邹宇，
申请(专利权)人：上海凌凯医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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