【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化药制备领域，尤其是涉及一种四氢吡咯并恶嗪酮环的制备方法。
技术介绍
1、1,3-恶嗪-2-酮作为六元环的氮杂骨架，是药物合成中的重要结构单元，现已被发现具有多种药物活性，比如抗逆转录病毒活性，抗细菌作用等。1998年杜邦公司开发的依法韦仑(英文：efavirenz)被fda批准用于治疗艾滋病，这是一种抵抗艾滋病毒的特效药物，该药的核心结构就是1,3-恶嗪-2-酮。该核心结构也广泛作为农用化学品，杀虫剂，除草剂和手性助剂制备中的重要中间体。
2、四氢吡咯作为五元环的氮杂骨架，也是熟知的具有多种药理活性的结构单元，被广泛应用在抗肿瘤、抗菌、抗糖尿病、抗病毒等药物中，迄今已有上百种上市药物和临床候选化合物含有四氢吡咯结构。比如盐酸丁咯地尔(治疗脑血管病)、吡咯米酸(抗生素、苄普地尔(钙拮抗药)、吡咯卡因(局部麻醉药)、艾多昔芬(防治骨质疏松症和乳房癌)等。
3、在小分子药物领域，研究人员发现多元含氮杂环往往具有更好的生物活性，目前临床已经证明，核心骨架为四氢吡咯并恶嗪酮环的化合物具有杀菌、消炎、抑制非核苷逆转录酶性、抑制磷酸二酯酶性、抗血栓性、镇痛等生物活性，同时，也是制备具有抗疟、抗癌、除草和杀虫等活性。因此，引入四氢吡咯环和恶嗪酮环的方法受到越来越多的关注，四氢吡咯并恶嗪酮环结构是重要的五元并六元双杂环骨架单元，包含该结构的药物活性分子显现出了明显的抗病毒活性，以及对mek酶的抑制作用。已经上市的抗hiv药物依法韦仑(英文：efavirenz)，核心结构就包含恶嗪酮环；比利时ucb phar
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术创造旨在克服现有技术中的缺陷，提出一种四氢吡咯并恶嗪酮环的制备方法。
2、为达到上述目的，本专利技术创造的技术方案是这样实现的：
3、一种四氢吡咯并恶嗪酮环的制备方法，所述四氢吡咯并恶嗪酮环为顺式构型，其结构如式ⅰ所示
4、
5、其制备方法包括以下合成路线1或合成路线2：合成路线1：
6、
7、合成路线2：
8、
9、优选地，所述步骤1的具体步骤为：
10、以马来酸酐、n-甲氧基甲基-n-(三甲基硅烷)苄基胺和三氟乙酸为原料，溶于有机溶剂a中反应得到化合物1。
11、进一步的，所述马来酸酐、n-甲氧基甲基-n-(三甲基硅烷)苄基胺和三氟乙酸的摩尔比为(0.8～1.5)：(1.0～2.0)：(0.1～1.0)，反应温度为0～10℃，所述有机溶剂a选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或四氢呋喃。
12、优选地，所述步骤2的具体步骤为：
13、将化合物1溶于有机溶剂b中后加入三乙胺、叔丁醇、叠氮化物混合发生curtius重排反应得到化合物2。
14、进一步的，所述化合物1、三乙胺、叔丁醇、叠氮化试剂的摩尔比为(0.8～1.5)：(1.0～3.0)：(3.0～10.0)：(1.0～3.0)；反应温度为自10～40℃阶梯升温至90～120℃；所述叠氮化试剂选自叠氮磷酸二苯酯、叠氮化钠或叠氮基三甲基硅烷；有机溶剂b选自甲苯、叔丁醇或二甲苯。
15、优选地，所述步骤3的具体步骤为：
16、将化合物2、甲醇、还原剂溶于有机溶剂c发生还原反应得到化合物3。
17、进一步的，所述化合物2、甲醇、还原剂的摩尔比为(0.8～1.5)：(0.5～3.0)：(1.0～3.0)，所述有机溶剂c选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲醇，还原剂选自libh4、氢化铝锂或仲丁基硼氢化锂。
18、优选地，所述步骤4的具体步骤为：
19、化合物3溶于有机溶剂d中加入钯碳催化剂在氢气环境下脱除苄基保护得到化合物4。
20、进一步的，所述化合物3、钯碳催化剂的摩尔比为(0.5～1.5)：(0.01～1.0)；所述钯碳催化剂选自pd(oh)2/c、pd/c；所述有机溶剂d选自甲醇、乙醇或四氢呋喃。
21、优选地，所述步骤5的具体步骤为：
22、将化合物4在有机溶剂e中在碱性条件下与氨基保护试剂反应得到化合物5。
23、进一步的，进一步的，所述化合物4与氨基保护试剂、碱的摩尔比为(0.1～1.5)：(1.0～2.0)：(1.0～4.0)；所述氨基保护试剂选自氯甲酸苄酯、碳酸二叔丁基酯、(9h-芴-9-基)甲基氯甲酸酯；所述碱试剂选自碳酸钠、三乙胺或磷酸钾；所述有机溶剂e选自四氢呋喃、二氧六环或二氯甲烷。
24、优选地，所述步骤6-1的具体步骤为：
25、将化合物5溶于有机溶剂f中与有机碱、甲烷磺酰氯发生亲核取代反应得到化合物6。
26、进一步的，所述化合物5、有机碱、甲烷磺酰氯的摩尔比为(0.8～1.5)：(1.0～4.0)：(1.0～4.0)；所述有机碱选自三乙胺、n,n-二异丙基乙胺或二甲氨基吡啶；所述有机溶剂f选自二氯甲烷、四氢呋喃或二氧六环。
27、优选地，所述步骤6-2的具体步骤为：
28、将化合物5在有机溶剂g中加入叔丁醇钾发生反应生成得到化合物ⅰ。
29、进一步的，所述化合物5与叔丁醇钾的摩尔比为(0.8～1.5)：(1.0～4.0)；所述有机溶剂g选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或dmf；反应温度为0～10℃。
30、优选地，所述步骤7的具体步骤为：
31、将化合物6在有机溶剂h中加入60％nah反应得到化合物ⅰ。
32、进一步的，所述化合物6与nah的摩尔比为(0.8～1.5)：(1.0～3.0)；所述有机溶剂h选自二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲基乙酰胺；反应温度为0～10℃。
33、相对于现有技术，本专利技术具有以下优势：
34、(1)本专利技术首先通过叶立德[3+2]合环构建多官能团化的四氢吡咯结构，此时保证环上官能团处于cis构型，再对环上官能团进行curtius重排反应、酯的还原反应、醇酯交换合环构建恶嗪酮环，最终合成四氢吡咯并恶嗪酮环双环结构。还可以在-oms基团存在时，通过叔丁氧羰基(boc)的丢失构建恶嗪酮环，最终本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种四氢吡咯并恶嗪酮环的制备方法，其特征在于：所述四氢吡咯并恶嗪酮环为顺式构型，其结构如式Ⅰ所示：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1的具体步骤为：
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2的具体步骤为：
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤3的具体步骤为：
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤4的具体步骤为：
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤5的具体步骤为：
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤6-1的具体步骤为：
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤6-2的具体步骤为：
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤7的具体步骤为：
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述化合物6与NaH的摩尔比为(0.8～1.5)：(1.0～3.0)；所述有机溶剂H选自二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲基乙酰胺；反应温度为0～10℃。<...
【技术特征摘要】
1.一种四氢吡咯并恶嗪酮环的制备方法，其特征在于：所述四氢吡咯并恶嗪酮环为顺式构型，其结构如式ⅰ所示：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1的具体步骤为：
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2的具体步骤为：
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤3的具体步骤为：
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤4的具体步骤为：
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘志强，付雅坤，胡启超，李志峰，王群岳，何龙辉，姜宏玉，陈佳慧，陈文霆，
申请(专利权)人：乐威医药江苏股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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