【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物合成，具体地来说，涉及一种瑞卢戈利衍生物的制备方法。
技术介绍
1、瑞卢戈利(relugolix)，化学名称为n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-chemicalbook基)苯基)-n'-甲氧基脲，cas登录号为737789-87-6，是由myovant公司和武田药业(takeda)共同开发的一种新药，是一种小分子促性腺激素释放素(gnrh)受体拮抗剂，有潜力用于子宫纤维瘤、子宫内膜异位、前列腺癌等适应症，瑞卢戈利的分子结构式如下：
2、。
3、目前，关于瑞卢戈利的制备方法有一些报道，如专利文献cn110194776a一种瑞卢戈利的合成方法、cn116063318a一种瑞卢戈利及其中间体的制备方法等，但是，目前方法制备得到的瑞卢戈利原料药中，常会存在结构如下所示的衍生物：
4、，
5、其化学名为：5-(4-乙酰氨基苯基)-2-(2,6-二氟苯基氨基)-4-(二甲氨基甲基)-n-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩-3-甲酰胺，且该衍生物在后续的反应过程中难以去除。因此，我们需要对瑞卢戈利制备过程中对该衍生物进行检测，从而控制其最终产品的质量。但是，该衍生物的合成方法尚无文献报道，并没有明确方法可以实现足量的该衍生物标准品的制备，这使得瑞卢戈利的检测对照受到影响，进而导致瑞卢戈利质量控制的难度加大。
6、为此，需要一种新的技术方案以解决
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种瑞卢戈利衍生物的制备方法，以解决上述
技术介绍
提出的现有技术并无法确保实现足量的瑞卢戈利衍生物5-(4-乙酰氨基苯基)-2-(2,6-二氟苯基氨基)-4-(二甲氨基甲基)-n-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩-3-甲酰胺的制备，以致瑞卢戈利的检测对照受到影响，进而导致瑞卢戈利质量控制的难度加大的技术问题。
2、为实现上述目的，本专利技术采取以下技术方案：
3、一种瑞卢戈利衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
4、s1、在催化剂作用下，化合物ⅰ经卤代反应制备得到化合物ⅱ，其中，化合物i和卤代试剂的反应摩尔配比为1:1.1～1:1.3；
5、s2、化合物ⅱ和二甲胺盐酸盐在缚酸剂作用下反应得到化合物ⅲ，其中，化合物ⅱ和缚酸剂的反应摩尔比为1:2～1:3；
6、s3、化合物ⅲ在催化剂和氢气作用下，催化氢化反应得到化合物ⅳ；
7、s4、化合物ⅳ和乙酸酐在碱催化下，氨基酰化反应得到化合物ⅴ，其中，化合物ⅳ和乙酸酐的反应摩尔比为1：1.2～1:1.5，化合物ⅳ和碱的投料摩尔比为1:2～1:3；
8、s5、化合物ⅴ和3-氨基-6甲氧基哒嗪在碱作用下，升温反应得到瑞卢戈利衍生物即化合物ⅵ，其中，化合物ⅴ和3-氨基-6甲氧基哒嗪的反应摩尔比为1:1.1～1:1.2，化合物ⅴ和碱的反应摩尔比为1:2.5～1:3；
9、所述制备方法的反应方程式如下：
10、，
11、其中，x为i或者br。
12、进一步的，步骤s1中，催化剂为偶氮二异丁腈或偶氮二异庚腈，卤代试剂为n-溴代丁二酰亚胺（nbs）或n-碘代丁二酰亚胺（nis），反应溶剂为四氯化碳或乙酸乙酯，反应温度为70～75℃；步骤s2中，缚酸剂为三乙胺、n，n二异丙基乙胺、吡啶中的一种，反应溶剂为甲醇、乙醇、dmf中的一种，反应温度为45～50℃；步骤s3中，催化剂为钯碳或雷尼镍，反应溶剂为甲醇或乙醇，反应温度为20～30℃；步骤s4中，碱为三乙胺、n，n二异丙基乙胺、二异丙胺中的一种，反应溶剂为dcm或dmf，反应温度为20～30℃；步骤s5中，碱为碳酸钠或碳酸钾，反应溶剂为四氢呋喃或dmf，反应温度为70～80℃。
13、与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：
14、1、本专利技术以化合物ⅰ即1-(2,6-二氟苯基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)-2h-噻吩[2,3-d][1,3]噁嗪-2,4(1h)-二酮为起始原料，经卤代、氨解、氢化还原、酰化及对接反应，制备得到化合物ⅵ即瑞卢戈利衍生物5-(4-乙酰氨基苯基)-2-(2,6-二氟苯基氨基)-4-(二甲氨基甲基)-n-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩-3-甲酰胺，整个制备过程简单易行，操作方便，且所制得的衍生物收率高，纯度好，可提供足量的衍生物标准品用于瑞卢戈利的精确检测对照，这大大降低了瑞卢戈利质量控制的难度，最终为提高瑞卢戈利的质量提供了有效保证。
15、2、本专利技术制备的瑞卢戈利衍生物5-(4-乙酰氨基苯基)-2-(2,6-二氟苯基氨基)-4-(二甲氨基甲基)-n-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩-3-甲酰胺，可应用于瑞卢戈利和其制剂的质量分析及研究中，从而优化瑞卢戈利的生产工艺，提高瑞卢戈利的有效性和质量可控性。
16、3、本专利技术的瑞卢戈利衍生物高纯度对照品的制备，可便于提前控制瑞卢戈利中的该衍生物含量，相较于单纯依靠精制、以损失收率为代价来控制瑞卢戈利中的该衍生物含量，这有效地提升了瑞卢戈利的收率、降低了瑞卢戈利的制备成本，进一步保证了瑞卢戈利的最终质量。
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1.一种瑞卢戈利衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种瑞卢戈利衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S1中，化合物I和卤代试剂的反应摩尔配比为1:1.1～1:1.3。
3.根据权利要求1所述的一种瑞卢戈利衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S1中，催化剂为偶氮二异丁腈或偶氮二异庚腈，卤代试剂为N-溴代丁二酰亚胺或N-碘代丁二酰亚胺，反应溶剂为四氯化碳或乙酸乙酯，反应温度为70～75℃。
4.根据权利要求1所述的一种瑞卢戈利衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S2中，化合物Ⅱ和缚酸剂的反应摩尔比为1:2～1:3。
5.根据权利要求1所述的一种瑞卢戈利衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S2中，缚酸剂为三乙胺、N，N二异丙基乙胺、吡啶中的一种，反应溶剂为甲醇、乙醇、DMF中的一种，反应温度为45～50℃。
6.根据权利要求1所述的一种瑞卢戈利衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S3中，催化剂为钯碳或雷尼镍，反应溶剂为甲醇或乙醇，反应温度为20～30℃。
7.根据权利要求1所述的一种瑞卢戈利
8.根据权利要求1所述的一种瑞卢戈利衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S4中，碱为三乙胺、N，N二异丙基乙胺、二异丙胺中的一种，反应溶剂为DCM或DMF，反应温度为20～30℃。
9.根据权利要求1所述的一种瑞卢戈利衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S5中，化合物Ⅴ和3-氨基-6甲氧基哒嗪的反应摩尔比为1:1.1～1:1.2，化合物Ⅴ和碱的反应摩尔比为1:2.5～1:3。
10.根据权利要求1所述的一种瑞卢戈利衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S5中，碱为碳酸钠或碳酸钾，反应溶剂为四氢呋喃或DMF，反应温度为70～80℃。
...【技术特征摘要】
1.一种瑞卢戈利衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种瑞卢戈利衍生物的制备方法，其特征在于，步骤s1中，化合物i和卤代试剂的反应摩尔配比为1:1.1～1:1.3。
3.根据权利要求1所述的一种瑞卢戈利衍生物的制备方法，其特征在于，步骤s1中，催化剂为偶氮二异丁腈或偶氮二异庚腈，卤代试剂为n-溴代丁二酰亚胺或n-碘代丁二酰亚胺，反应溶剂为四氯化碳或乙酸乙酯，反应温度为70～75℃。
4.根据权利要求1所述的一种瑞卢戈利衍生物的制备方法，其特征在于，步骤s2中，化合物ⅱ和缚酸剂的反应摩尔比为1:2～1:3。
5.根据权利要求1所述的一种瑞卢戈利衍生物的制备方法，其特征在于，步骤s2中，缚酸剂为三乙胺、n，n二异丙基乙胺、吡啶中的一种，反应溶剂为甲醇、乙醇、dmf中的一种，反应温度为45～50℃。
6.根据权利要求1所述的一种瑞卢戈利衍生物的制备方法...
【专利技术属性】
技术研发人员：顾文超，丁海明，刘平，李泽标，
申请(专利权)人：南通常佑药业科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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