抗病毒化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及α－脱氧－２，３二脱氢－Ｎ－Ｚ酰基神经氨酸的衍生物和类似物，其药物组合物，它们的制备方法及它们在治疗病毒感染，特别是治疗流感的应用。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一类新的化合物和它们在医药方面的应用。更具体地说，本专利技术涉及新的α-D神经氨酸的4-取代-2-脱氧-2，3-二脱氢衍生物，它们的制备方法、药剂组合物及它们作为抗病毒剂的应用。从其它糖类中得到的能够断裂N-乙酰基神经氨酸(NANA)(也叫作唾液酸)的酶存在于许多微生物中，这些微生物包括细菌如霍乱弧菌、产气荚膜梭状芽胞肝菌、肺炎双球菌及节杆菌(Arthobacter Sialophilus)，也包括病毒如流感病毒、副流感病毒、流行性腮腺炎病毒、新城病病毒、家禽疫病毒及仙台病毒。大多数这些病毒属于正粘液病毒或副粘液病毒，并且在病毒粒子表面带有神经氨酸苷酶活性。许多具有神经氨酸苷酶的微生物是人类和/或动物的主要病原体。并且其中某些如流感病毒，新城病病毒，家禽疫病毒能引起对经济有重大影响的疾病。长期以来人们就知道，神经氨酸苷酶活性的抑制剂可以防止由带有神经氨酸苷酶病毒引起的感染。大多数已知的神经氨酸苷酶抑制剂是神经氨酸类似物，如α-脱氧-2，3-二脱氢-N-乙酰基神经氨酸(DANA)及其衍生物。参见如Virology，1974，58457-63(Meindl等)。其中活性最好的是2-脱氧-2，3-脱氢-N-三氟乙酰基神经氨酸(FANA)，它能抑制流感病毒和副流感病毒在体外的多次循环复制。参见Virology，1974，59 490-498(Palese等)。许多2-脱氧-2，3-二脱氢-N-乙酰基神经氨酸衍生物是本领域中已知的化合物。例如参见Virology，58 457-4463(19744)(P.Meindl等)Mh.Chem，100(4)，1295-1306(1969)(P.Meindl和H.Tuppy)；Carbohybrate Research 103，281-285(1982)(M.Flashner等)；Liebigs Ann.Chem 159-165(1989)(E.Zbiral等)，Tetrahedron Letters，28(49)，6221-6224(1987)(T.Ogawa和Y.Ito)；TetrahedronLetters，27(43)，5229-5232(1986)(T.Goto等)；Chem.Pharm.Bull，36(12)，44807-4813(1988)(H.Ogura等)；及德国公开说明书P1439249。许多这些化合物在体外对于抵抗来自霍乱弧菌或新城病病毒以及流感病毒的神经氨酸苷酶都是有活性的。另据报导，至少某些流感或副流感病毒的菌株中的神经氨酸苷酶在体外能被3-氮杂-2，3，4-三脱氧-4-氧代-D-阿拉伯辛糖酸δ-内酯和O-α-N-乙酰基-D-神经氨糖酰基-(2…→3)-2-乙酰氨基-2-脱氧-D-葡萄糖抑制，参见Vop.Virol.1972，17 223-28(Zakstel′skaya等)。来自节杆菌的神经氨酸苷酶在体外能被烯糖2，3-脱氢-4-表-N-乙酰基神经氨酸、2，3-脱氢-2-脱氧-N-乙酰基神经氨酸和5-乙酰氨基-2，6-脱水-2，3，5-三脱氧-D-甘露-壬-2-烯-4-糖酮酸酯及它们的甲基酯抑制。参见Kumar等人，Carbohydrate Res.1981，94，123-130；Carbohydrate Res.1982，103，281-285。还报导了硫代类似物2-α-叠氮基-6-硫代-神经氨酸和2，3-脱氢-6-硫代神经氨酸(Mack & Brossmer，Tetra-hebron Letters 1987 28 191-194)及氟代类似物N-乙酰基-2，3-二氟-α-D-神经氨酸(Nakajima等，Agric.Biol.Chem.1988 52 1209-1215)能抑制神经氨酸苷酶，虽然神经氨酸苷酶的类型未被鉴定。Schmid等人(Tetrahedron Letters，1958 293643-3646)报导过2-脱氧-N-乙酰基-α-D-神经氨酸的合成，但未报导它对神经氨酸苷酶的活性或其它方面的内容。没有任何一个已知的体外的神经氨酸苷酶活性抑制剂显示出在体内具有抗病毒活性，而且确实，特别是其中的某些，如FANA在体内是无活性的。因之，按照一般的思维自然认为，在体外显示出病毒神经氨酸苷酶抑制作用的化合物对于在体内阻滞病毒感染将是无效的。Meindl和Tuppy，Hoppe-Seyler，Z.PhysiolChem.1969，350 1088中描述了使2-脱氧-2，3-脱氢-N-乙酰基神经氨酸的烯属双键加氢得到2-脱氧-N-乙酰基神经氨酸的β-异头物，这种β-异头物不能抑制霍乱弧菌神经氨酸苷酶。因此，最有希望的体外病毒神经氨酸苷酶抑制剂被确定为是以神经氨酸骨架为基础的化合物，并且它们被某些人认为是过渡态类似物，Miller等，Biochem.Biophys.Res.Comm.1978，83 1479。虽然很多上述神经氨酸类似物是神经氨酸苷酶的有竞争力的抑制剂，但至今还未报导过它们的任何一个在体内显示了抗病毒活性。例如，虽然曾断言半平面的不饱和6元环体系对于抑制活性是重要的(见Dernick等，ANTIVIRALCHEMOTHERAPY，K.K.Gauri编辑，Academic Press，1981，P327-336)，但是据报导，以这种体系为特征的某些化合物，特别是FANA在体内并不具有抗病毒活性，参见Palese及Schulman，CHEMOPR OPHYLAXISAND VIRUS INFECTION OF THEUPPER RESPIRATORY TRACT，Vol.1(J.S.Oxford编辑)CRC Press，1977，P189-205。我们现在发现了新的α-D-神经氨酸的4-取代-2-脱氧-2，3-二脱氢衍生物，它们在体内具有活性。所以，本专利技术的首要方面是提供了式(1)或式(Ia)的化合物及药学上可接受的盐或其衍生物， 在通式(1)中，A是氧、碳或硫；在通式(1a)中A是氮或碳；R1是COOH、P(O)(OH)2、NO2、SOOH、SO3H、四唑基、CH2CHO、CHO或CH(CHO)2，R2是H、OR6、F、Cl、Br、CN、NHR6、SR6或CH2X其中的X是NHR6、卤素或者OR6，及R6是氢；1-4碳原子的酰基、1-6碳原子线性或环状烷基或其卤素取代的类似物；烯丙基或未取代芳基或被卤素、OH、NO2NH2或COOH基取代的芳基，R3和R3′可相同或不同，分别是指氢、CN、NHR6、N3、SR6、＝N-OR6、OR6、胍基、 、NR6、 或 R4是NHR6、SR6、OR6、COOR6、NO2、C(R6)3、CH2COOR6、CH2NO2或CH2NHR6，及R5是CH2YR6、CHYR6CH2YR6或CHYR6CHYR6CH2YR6，其中的Y是O、S、NH或H，在R5基团中连续的Y部分可相同或不同。在上述两式中，R1、R2、R3、R3′、R4、R5和R6的条件是在通式(1)中，(i)当R3或R3′是OR6或氢并且A是氧或硫时，所述化合物不能同时是(a)R2是氢和(b)R4是NH-酰基；及ii)当Y是氢时，R6代表共价键；以及在式(1a)中(i)当R3或R3′是OR本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰｂ）化合物或其药用盐或其衍生物的制备方法 ＊＊＊ 其中Ｒ↑［３ｂ］为（ａｌｋ）↓［ｘ］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］ｂ，ＣＮ或Ｎ↓［３］，其中ａｌｋ为未取代或取代的亚甲基，Ｘ为０或１； Ｒ↑［６ｂ］为氢，Ｃ↓［１－６］烷基，芳基，芳烷基，脒，ＮＲ↑［７ｂ］Ｒ↑［８ｂ］或含一或多个选自氮、氧或硫的杂原子的不饱和或饱和的环； Ｒ↑［７ｂ］为氢，Ｃ↓［１－６］烷基或烯丙基：或 Ｒ↑［８ｂ］是氢或Ｃ↓［１－６］烷基和 Ｒ↑［４ｂ］为ＮＨＣＯＲ↑［ａｂ］，其中Ｒ↑［９ｂ］为氢，取代或未取代的Ｃ↓［１－４］烷基或芳基，该包括方法： （Ａ）将式（Ⅲｂ）化合物或其保护的衍生物，其中Ｒ↑［４ｂ］如上 ＊＊＊ （Ⅲｂ） 定义，ＯＬ为离去基团或所述化合物的保护基团，与作为亲核试剂的叠氮化物，氰化物，适宜碳负离子或硫代乙酸反应；或 （Ｂ）式（Ⅰｂ）化合物互变为另一式（Ⅰｂ）化合物，并且如需要，将所得化合物进行一或两个进一步反应，其包括： （ｉ）除去任何保护基； （ｉｉ）变式（Ⅰｂ）化合物或其盐为其药用盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】AU 1990-4-24 PJ9800;AU 1990-10-19 PK2896;AU 1991-21.式(Ib)化合物或其药用盐或其衍生物的制备方法其中R3b为(alk)xNR6R7b，CN或N3，其中alk为未取代或取代的亚甲基，X为0或1；R6b为氢，C1-6烷基，芳基，芳烷基，脒，NR7bR8b或含一或多个选自氮、氧或硫的杂原子的不饱和或饱和的环；R7b为氢，C1-6烷基或烯丙基或R8b是氢或C1-6烷基和R4b为NHCORab，其中R9b为氢，取代或未取代的C1-4烷基或芳基，该包括方法(A)将式(IIIb)化合物或其保护的衍生物，其中R4b如上定义，OL为离去基团或所述化合物的保护基团，与作为亲核试剂的叠氮化物，氰化物，适宜碳负离子或硫代乙酸反应；或(B)式(Ib)化合物互变为另一式(Ib)化合物，并且如需要，将所得化合物进行一或...

【专利技术属性】
技术研发人员：劳伦斯马克冯伊兹思坦，吴文扬，索范汉，贝塞尔丹里思，备提金，
申请(专利权)人：比奥塔科学管理有限公司，
类型：发明
国别省市：AU[澳大利亚]