【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，特别涉及一种靶向降解lrg1蛋白的protac化合物及其应用。
技术介绍
1、肾纤维化是慢性肾脏疾病(ckd)和终末期肾功能衰竭的最终会聚途径。这种疾病受到无数病因的影响，包括但不限于细菌感染、药物相关损伤和晚期糖尿病引起的并发症。尽管在理解肾纤维化的分子机制方面取得了重大进展，但在临床环境中仍然明显缺乏有效的治疗策略。2017年全球ckd患者人数达6.975亿，其中中国患病人数达1.323亿，印度达1.151亿。ckd患者数预计占世界人口的9.1％。肾脏纤维化程度与肾功能下降密切相关，因此，延缓和阻止肾脏纤维化形成是防治ckd的关键。
技术实现思路
1、为了延缓或阻止肾脏纤维化的形成，本专利技术提供了一种靶向降解lrg1蛋白的protac化合物，该化合物能够一端靶向招募lrg1蛋白(富亮氨酸α2糖蛋白1)，另一端通过e3泛素化酶系统对招募的蛋白进行降解，lrg1蛋白的降解能够最终导致胞外基质分泌减少，有效缓解肾纤维化的进展，因此，该protac化合物在治疗肾纤维化中具有重要应用价值。
2、本专利技术还提供了一种靶向降解lrg1蛋白的protac化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗肾纤维化药物中的应用。
3、本专利技术通过以下技术方案实现：
4、本专利技术提供一种靶向降解lrg1蛋白的protac化合物，所述protac化合物由e3泛素连接酶配体和靶蛋白招募单元通过连接体连接而成，所述靶蛋白招募单元为靶向lrg1的多
5、进一步的，所述e3泛素连接酶配体包括度胺类药物。
6、优选的，所述度胺类药物包括沙利度胺、泊马度胺和来那度胺中的任意一种。
7、进一步的，所述连接体为亚甲基链，所述亚甲基链的亚甲基数目为2～5。
8、优选的，亚甲基数目为2时，降解效率最高。
9、优选的，所述protac化合物的结构式如下：
10、
11、基于同一专利技术构思，本专利技术提供一种靶向降解lrg1蛋白的protac化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗肾纤维化药物中的应用。
12、基于同一专利技术构思，本专利技术提供一种靶向降解lrg1蛋白的protac化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗慢性肾脏病药物中的应用。
13、基于同一专利技术构思，本专利技术提供一种靶向降解lrg1蛋白的protac化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗终末期肾病药物中的应用。
14、基于同一专利技术构思，本专利技术还提供一种预防或治疗肾纤维化的药物，所述药物的有效成分包括上述一种靶向降解lrg1蛋白的protac化合物或其药学上可接受的盐。
15、进一步的，所述药物的剂型包括片剂、膏剂、颗粒剂、胶囊剂、分散剂、喷雾剂和注射剂中的任意一种。
16、本专利技术实施例中的一个或多个技术方案，至少具有如下技术效果或优点：
17、1.本专利技术一种靶向降解lrg1蛋白的protac化合物，该protac化合物包括三个部分，一个e3泛素连接酶配体和一个靶蛋白招募单元，二者通过连接体连接在一起，最终形成了三联体的“protac”的活性形式，该protac化合物的靶蛋白招募单元能够和靶蛋白lrg1结合，e3泛素连接酶配体和细胞内的e3泛素连接酶的底物结合区结合，从而通过连接体将靶蛋白lrg1“拉近”到e3泛素连接酶旁边，利用泛素蛋白酶体系统(ups)将靶蛋白在蛋白水平进行降解。
18、2.本专利技术一种靶向降解lrg1蛋白的protac化合物，该protac化合物通过靶向降解lrg1，影响肾纤维化过程，进而影响下游肾纤维化因子的表达量，从而更大效能更安全地发挥抗肾纤维化的作用。
19、3.本专利技术一种靶向降解lrg1蛋白的protac化合物，申请人利用自主研发筛选的靶向lrg1的多肽et，合成的protac化合物能够靶向降解lrg1，进而发挥抗肾纤维化的作用，本专利技术首次利用protac技术靶向降解lrg1，为预防或治疗肾纤维化提供一种新的选择。
20、4.本专利技术一种靶向降解lrg1蛋白的protac化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗肾纤维化药物中的应用，该应用以lrg1蛋白作为抗肾纤维化靶点，所述靶向lrg1蛋白的protac化合物能够靶向降解lrg1蛋白，从而延缓或阻止肾脏纤维化的形成，因此，该protac化合物在预防或治疗肾纤维化中具有重要应用价值。
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1.一种靶向降解LRG1蛋白的PROTAC化合物，其特征在于，所述PROTAC化合物由E3泛素连接酶配体和靶蛋白招募单元通过连接体连接而成，所述靶蛋白招募单元为靶向LRG1的多肽ET，所述多肽ET的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。
2.根据权利要求1所述的一种靶向降解LRG1蛋白的PROTAC化合物，其特征在于，所述E3泛素连接酶配体包括度胺类药物。
3.根据权利要求2所述的一种靶向降解LRG1蛋白的PROTAC化合物的，其特征在于，所述度胺类药物包括沙利度胺、泊马度胺和来那度胺中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的一种靶向降解LRG1蛋白的PROTAC化合物的，其特征在于，所述连接体为亚甲基链，所述亚甲基链的亚甲基数目为2～5。
5.根据权利要求1所述的一种靶向降解LRG1蛋白的PROTAC化合物，其特征在于，所述PROTAC化合物的结构式如下：
6.如权利要求1-3种任意一项所述的一种靶向降解LRG1蛋白的PROTAC化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗肾纤维化药物中的应用。
7.如权利要
8.如权利要求1-3种任意一项所述的一种靶向降解LRG1蛋白的PROTAC化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗终末期肾病药物中的应用。
9.一种预防或治疗肾纤维化的药物，其特征在于，所述药物的有效成分包括如权利要求1-5中任意一项所述的一种靶向降解LRG1蛋白的PROTAC化合物或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求9所述的一种预防或治疗肾纤维化的药物，其特征在于，所述药物的剂型包括片剂、膏剂、颗粒剂、胶囊剂、分散剂、喷雾剂和注射剂中的任意一种。
...【技术特征摘要】
1.一种靶向降解lrg1蛋白的protac化合物，其特征在于，所述protac化合物由e3泛素连接酶配体和靶蛋白招募单元通过连接体连接而成，所述靶蛋白招募单元为靶向lrg1的多肽et，所述多肽et的氨基酸序列如seq id no.1所示。
2.根据权利要求1所述的一种靶向降解lrg1蛋白的protac化合物，其特征在于，所述e3泛素连接酶配体包括度胺类药物。
3.根据权利要求2所述的一种靶向降解lrg1蛋白的protac化合物的，其特征在于，所述度胺类药物包括沙利度胺、泊马度胺和来那度胺中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的一种靶向降解lrg1蛋白的protac化合物的，其特征在于，所述连接体为亚甲基链，所述亚甲基链的亚甲基数目为2～5。
5.根据权利要求1所述的一种靶向降解lrg1蛋白的protac化合物，其特征在于，所述protac化合物的结构式...
【专利技术属性】
技术研发人员：闵欢，范琳铫，许亚蕊，祁迎秋，聂广军，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：
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