【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物的化学合成，特别涉及一种jak抑制剂类药物中间体的合成方法及其应用。
技术介绍
1、通式结构为式(i)的化合物是一类含有三唑并吡啶和氮杂螺环结构的系列化合物，其能够选择性的抑制jak激酶，具有治疗类风湿、特应性皮炎、斑秃等多种疾病的用途。
2、
3、而通式结构为式(ii)的化合物为合成式(i)化合物的关键中间体。wo2020/038457公开了结构式(ii)中r为boc的中间体的合成方法，该方法包括三步反应，先将酮制成烯醇磺酸酯，再在有机钯催化剂作用下硼酸化，然后再在钯催化剂作用下与卤代芳烃进行偶联反应。合成路线如下：
4、
5、经过实际研究发现，该方法存在：(1)杂质多难去除，且原料、副产物与产物极性较接近，分离纯化困难，多步需要重复多次柱层析，溶剂用量大，成本高，周期长；(2)硼酸化和偶联反应均使用有机钯催化剂，有机钯催化剂易溶于有机溶剂，去除困难，存在重金属超标的风险。而且根据ich q3d中规定，金属钯为2b类金属元素，药物中对其有严格的限制。
6、因此开发新的具有步骤短、试剂易得、杂质少更适合工业化大生产的结构为式(ii)的化合物中间体的合成方法是非常必要和有益的。
技术实现思路
1、针对现有技术现状，本专利技术的首要目的在于提供一种如结构式(ii)所示的jak抑制剂类药物中间体的合成方法，解决了上述
技术介绍
中的缺点。
2、本专利技术的另一目的在于提供上述jak抑制剂类药物中间体的合
3、本专利技术的目的通过下述技术方案实现：
4、一种jak抑制剂类药物中间体的合成方法，合成工艺路线如下：
5、
6、具体包括以下步骤：
7、(1)将结构如式(iii)所示的化合物a和结构如式(iv)的化合物b经有机锂试剂处理反应，制得结构如式(v)所示的化合物c；
8、(2)将结构如式(v)所示的化合物c经脱水制得目标化合物，即结构如式(ii)所示的化合物。
9、步骤(1)中所述的化合物a中的保护基团pg为氨基保护基团boc(叔丁氧羰基)、cbz(苄氧羰基)、fmoc(芴甲氧羰基)或ac(乙酰基)。
10、步骤(1)中所述的化合物a优选为7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯或7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸苄酯。
11、所述的7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸苄酯优选为是由7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯在甲磺酸作用下脱掉boc保护基，再与氯甲酸苄酯缩合制得。
12、所述的化合物b中的x为卤素，进一步优选为氯、溴或碘。
13、所述的化合物b优选为n-(5-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺或n-(5-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺。
14、所述的n-(5-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺优选为是由5-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺与环丙甲酰氯缩合制得。
15、所述的化合物a和所述的化合物b的用量优选按化合物a：化合物b的摩尔比为0.8～1.2：1计算；更优选的摩尔比为0.9～1.1：1；最优选的摩尔比为1：1。
16、步骤(1)中所述的有机锂试剂可以是常见有机锂试剂，如正丁基锂、叔丁基锂、异丙基锂、乙基锂、甲基锂和苯基锂中的至少一种；优选为正丁基锂、叔丁基锂和异丙基锂中的至少一种。
17、步骤(1)中所述的有机锂试剂的用量优选按有机锂试剂与化合物b的摩尔比为1.5～2.3：1计算；更优选的摩尔比为1.8～2.3：1；最优选的摩尔比为1.9～2.0：1。
18、步骤(1)中所述的反应的温度优选为-65℃～-80℃；进一步优选为-65℃～-70℃、-70℃～-75℃、-75℃～-78℃或-78℃～-80℃。
19、步骤(1)中所述的有机锂试剂先与化合物b反应0.5～3h，优选为0.5～2h，更优选1.5h；再加入化合物a反应1～6h，优选为1.5～6h。
20、步骤(1)优选如下：
21、1)将化合物b溶解于有机溶剂a中，得到反应液a；将反应液冷却至-65℃～-80℃，加入有机锂试剂反应，得到反应液b；
22、2)于-65℃～-80℃将反应液b和化合物a混合反应，得到化合物c。
23、步骤1)中所述的有机溶剂a优选为四氢呋喃。
24、所述的有机溶剂a是作为反应介质，不参与反应。
25、步骤1)中所述的有机锂试剂的加入方式优选为滴加。
26、所述的有机锂试剂试剂中的溶剂为己烷或乙醚。
27、所述的有机锂试剂溶液的浓度优选为1.3～2.5mol/l。
28、步骤1)中所述的有机锂试剂的用量优选按有机锂试剂与化合物b的摩尔比为1.5～2.3：1计算；更优选的摩尔比为1.8～2.1：1；最优选的摩尔比为1.9～2.0：1。
29、步骤1)中所述的反应的温度优选为-65℃～-80℃；进一步优选为-65℃～-70℃、-70℃～-75℃、-75℃～-78℃或-78℃～-80℃。
30、步骤1)中所述的反应的时间优选为0.5～3h；更优选为0.5～2h。
31、步骤2)中所述的混合的方式优选为将化合物a溶液滴加到反应液b中。
32、所述的化合物a溶液中的溶剂优选为四氢呋喃。
33、所述的化合物a溶液的浓度优选为0.08～1.11g/ml。
34、步骤2)中所述的化合物a的用量优选按化合物a：化合物b的摩尔比为0.8～1.2：1计算；更优选的摩尔比为0.9～1.1：1；最优选的摩尔比为1：1。
35、步骤2)中所述的反应的时间优选为1～6h；更优选为1.5～6h。
36、步骤2)中在反应后，还包括如下步骤：结束反应，萃取，取有机相，洗涤有机相，除水，过滤，浓缩，得到固体。
37、所述的结束反应优选为通过加入饱和氯化铵溶液淬灭反应。
38、所述的萃取的溶剂优选乙酸乙酯。
39、所述的洗涤的溶剂优选为饱和食盐水。
40、所述的除水优选为用硫酸钠干燥。
41、步骤(2)优选为：将化合物c溶解于有机溶剂b中，将得到的反应液d和脱水剂混合，加热脱水，得到结构如式(ii)所示的化合物。
42、所述的有机溶剂b优选为四氢呋喃或甲苯。
43、所述的有机溶剂b是作为反应介质，不参与反应。
44、所述的脱水剂选自盐酸、硫酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、二氯亚砜和伯吉斯试剂中的至少一种；优选为盐酸、对甲苯磺酸和伯吉斯试剂中的至少一种。
45、所述的加热反应的温度优选为65℃～115℃；更优选为65℃～75℃或本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种JAK抑制剂类药物中间体的合成方法，其特征在于合成工艺路线如下：
2.根据权利要求1所述的JAK抑制剂类药物中间体的合成方法，其特征在于：
3.根据权利要求1或2所述的JAK抑制剂类药物中间体的合成方法，其特征在于：
4.根据权利要求3所述的JAK抑制剂类药物中间体的合成方法，其特征在于：
5.根据权利要求1或2所述的JAK抑制剂类药物中间体的合成方法，其特征在于：
6.根据权利要求2所述的JAK抑制剂类药物中间体的合成方法，其特征在于：
7.根据权利要求2所述的JAK抑制剂类药物中间体的合成方法，其特征在于：
8.根据权利要求1或2所述的JAK抑制剂类药物中间体的合成方法，其特征在于：
9.根据权利要求8所述的JAK抑制剂类药物中间体的合成方法，其特征在于：
10.权利要求1～9任一项所述的JAK抑制剂类药物中间体的合成方法在制备JAK抑制剂类药物中的应用。
【技术特征摘要】
1.一种jak抑制剂类药物中间体的合成方法，其特征在于合成工艺路线如下：
2.根据权利要求1所述的jak抑制剂类药物中间体的合成方法，其特征在于：
3.根据权利要求1或2所述的jak抑制剂类药物中间体的合成方法，其特征在于：
4.根据权利要求3所述的jak抑制剂类药物中间体的合成方法，其特征在于：
5.根据权利要求1或2所述的jak抑制剂类药物中间体的合成方法，其特征在于：
6.根...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘斌，王成龙，孙超，尹邦志，刘锡林，于婷婷，乔明福，穆利伟，
申请(专利权)人：珠海联邦制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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