5-羟基哌啶-2-甲酸的制造方法技术

技术编号：41112141 阅读：23 留言：0更新日期：2024-04-25 14:04

本发明专利技术涉及5‑羟基哌啶‑2‑甲酸的制造方法。一种下述式(10)所示的(2S,5S)/(2R,5R)‑5‑羟基哌啶‑2‑甲酸的制造方法，其特征在于，包括将下述式(7)所示的化合物中的羟基脱保护而合成下述式(8)所示的化合物的工序(式(7)中，P表示保护基，R3表示碳原子数1～4的烷基，A表示碳原子数1～10的烷基、碳原子数6～12的芳基、碳原子数1～4的烷氧基或碳原子数7～20的芳烷氧基)(式(8)中，R3表示碳原子数1～4的烷基，A表示碳原子数1～10的烷基、碳原子数6～12的芳基、碳原子数1～4的烷氧基或碳原子数7～20的芳烷氧基)。

全部详细技术资料下载

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及(2s,5s)/(2r,5r)-5-羟基哌啶-2-甲酸及其合成中间体的制造方法。通过本专利技术的方法制造的(2s,5s)/(2r,5r)-5-羟基哌啶-2-羧酸作为抑制β内酰胺酶的药剂等的合成中间体有用。

技术介绍

1、(2s,5s)/(2r,5r)-5-羟基哌啶-2-甲酸是对下述药剂等的合成有用的中间体，该药剂针对显示出耐β内酰胺类抗生素的耐药性的细菌、抑制作为其耐药性的主要原因的β内酰胺酶。

2、作为(2s,5s)/(2r,5r)-5-羟基哌啶-2-甲酸的制造方法，已知以谷氨酸或焦谷氨酸作为起始原料的制造方法。具体而言，在专利文献1中记载了：以焦谷氨酸作为起始原料，形成n-保护的氧代氮杂环烷基羧酸中间体，经过增碳-环化工序，制造5-羟基哌啶-2-甲酸的保护体。

3、另外，在非专利文献1中记载了：以谷氨酰胺作为起始原料，经过增碳-环化工序，制造5-羟基哌啶-2-甲酸的保护体。

4、在非专利文献2中记载了：以保护谷氨酸作为起始原料，经过增碳-环化工序，以立体异构体混合物的形式制造5-羟基哌啶-2-甲酸的保护体。

5、在非专利文献3中记载了：以保护焦谷氨酸作为起始原料，经过增碳-环化工序，制造5-羟基哌啶-2-甲酸的保护体。

6、在专利文献2中记载了：以保护焦谷氨酸作为起始原料，经过以一个工序进行增碳-环化的工序，制造5-羟基哌啶-2-甲酸的保护体。

7、现有技术文献

8、专利文献

9、专利文献1：wo2010/126820

10、专利文献2：wo2006/125974

11、非专利文献

12、非专利文献1：p.d.bailey et al.,chem.commun.1996,349.

13、非专利文献2：p.d.bailey et al.,tetrahedron lett.1988,29,2231.

14、非专利文献3：m.a.letavic et al.,bioorg.med.chem.lett.2002,12,1387.

技术实现思路

1、专利技术所要解决的课题

2、专利文献1中记载的(2s,5s)/(2r,5r)-5-羟基哌啶-2-甲酸的制造方法必须使用非常昂贵的铱催化剂，不适合工业化。

3、非专利文献1中记载的制造方法也需要使用昂贵的铑催化剂，还具有使用工业上难以使用的重氮甲烷的工序，因此难以工业化。

4、非专利文献2中记载的制造方法也具有使用工业上难以使用的重氮甲烷的工序，因此难以工业化，还存在所得到的化合物为立体异构体的混合物的问题。

5、非专利文献3和专利文献2中记载的制造方法也具有使用工业上难以使用的昂贵的tms重氮甲烷的工序，因此难以工业化，而且专利文献2中记载的制造方法中需要使用昂贵的铑催化剂。非专利文献3和专利文献2中记载的制造方法均需要在极低温下进行反应，从这一点来看也难以工业化。

6、鉴于上述问题，本专利技术的课题在于，提供工业上能够实用化的(2s,5s)/(2r,5r)-5-羟基哌啶-2-甲酸及其合成中间体的非手性体和手性体的制造方法。

7、用于解决课题的手段

8、本专利技术人为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现，通过使用特定的合成中间体，能够有效地合成(2s,5s)/(2r,5r)-5-羟基哌啶-2-甲酸的光学活性体，从而完成了本专利技术。

9、即，本专利技术如下所述。

10、<1>

11、一种下述式(10)所示的(2s,5s)/(2r,5r)-5-羟基哌啶-2-甲酸的制造方法，其特征在于，包括(i)工序4：

12、将下述式(7)所示的化合物中的羟基脱保护从而合成下述式(8)所示的化合物的工序。

13、

14、(式(7)中，p表示保护基，r3表示碳原子数1～4的烷基，a表示碳原子数1～10的烷基、碳原子数6～12的芳基、碳原子数1～4的烷氧基、或碳原子数7～20的芳烷氧基。)

15、

16、(式(8)中，r3表示碳原子数1～4的烷基，a表示碳原子数1～10的烷基、碳原子数6～12的芳基、碳原子数1～4的烷氧基、或碳原子数7～20的芳烷氧基。)

17、

18、<2>

19、如<1>所述的(2s,5s)/(2r,5r)-5-羟基哌啶-2-甲酸的制造方法，其特征在于，还包括(ii)工序5：

20、通过下述(a)或(b)合成下述式(9)所示的化合物的工序，

21、(a)在上述化合物(8)中，将酯基水解，通过使一个羧基与羟基反应而进行内酯化，然后使羧基脱羧，

22、(b)在上述化合物(8)中，将酯基水解，通过将一个羧基脱羧而形成2位单羧酸的立体异构体混合物，接着使该立体异构体混合物进行异构化内酯化。

23、

24、(式(9)中，a表示碳原子数1～10的烷基、碳原子数6～12的芳基、或碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数7～20的芳烷氧基。)

25、<3>

26、如<1>或<2>所述的(2s,5s)/(2r,5r)-5-羟基哌啶-2-甲酸的制造方法，其特征在于，还包括(iii)工序6：

27、使上述化合物(9)中的酰胺键断裂，并将上述化合物(9)中的内酯水解，从而合成(2s,5s)/(2r,5r)-5-羟基哌啶-2-甲酸的工序。

28、<4>

29、如<2>或<3>所述的(2s,5s)/(2r,5r)-5-羟基哌啶-2-甲酸的制造方法，其特征在于，在上述工序5(a)或上述工序5(b)中，在有机碱的存在下进行将上述羧基脱羧的反应。

30、<5>

31、一种下述式(7)所示的化合物的制造方法，其特征在于，包括工序1：

32、将下述式(1)所示的化合物中的羟基利用保护基进行保护从而合成下述式(2)所示的化合物，接着将化合物(2)中的酯基还原从而合成下述式(3)所示的化合物的工序。

33、

34、(式(1)中，x表示cl、br或i，r1表示氢原子或可以被取代的碳原子数1～4的烷基。)

35、

36、(式(2)中，x表示cl、br或i，r1表示氢原子或可以被取代的碳原子数1～4的烷基，p表示保护基。)

37、

38、(式(3)中，x表示cl、br或i，p表示保护基。)

39、

40、(式(7)中，p表示保护基，r3表示碳原子数1～4的烷基，a表示碳原子数1～10的烷基、碳原子数6～12的芳基、碳原子数1～4的烷氧基、或碳原子数7～20的芳烷氧基。)

41、<6>本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.下述式(6a)所示的化合物、或下述式(4a)所示的化合物、或下述式(3a)所示的化合物、或下述式(2a)所示的化合物，

2.如权利要求1所述的化合物，其中，

【技术特征摘要】

1.下述式(6a)所示的化合物、或下述式(4a)所示的化合物、或下述式(3a)所示的化...

【专利技术属性】
技术研发人员：竹原润，村井真人，大谷鹰士，前田智子，日高次彦，
申请(专利权)人：株式会社API，
类型：发明
国别省市：

全部详细技术资料下载我是这个专利的主人