一种替加环素中间体及其盐的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种如式（１）所示的替加环素中间体及其盐的制备方法，其制备路线如下所示。本发明专利技术的制备路线原料便宜易得，硝化步骤避免了硝化时邻对位混合物的产生，各步反应收率较高，不需要经过米诺环素中间体环节，新方法操作简便，设备要求简单，是一条可实现工业化生产的替加环素合成工艺。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物有机合成领域，特别是涉及一种合成替加环素中间体及其盐的工 艺。
技术介绍
替加环素(Tigecycline)化学名为[4S-(4α，12a α ) ]-4，7_ 双(二甲氨 基)-9_[(叔丁基氨基)乙酰胺基]-1，4，4&，5，5￡1，6，11，12￡1-八氢-3，10，12，12￡1-四羟基-1，11- 二氧代-2-并四苯甲酰胺，其结构式如下所示

【技术保护点】
一种如式（１）所示的替加环素中间体及其盐的制备方法，包括如下步骤：　　步骤Ａ：式（２）所示的９－氨基－６－去甲基－６－去氧四环素或其盐与式（３）所示的卤代乙酸酐或式（４）所示的卤代乙酰卤反应制得式（５）所示的９－卤代乙酰胺－６－去甲基－６－去氧四环素或其盐；其中Ｌ指溴或氯原子；　　＊＊＊　　步骤Ｂ：将式（５）所示的９－卤代乙酰胺－６－去甲基－６－去氧四环素或其盐通过硝化反应制得式（６）所示的９－卤代乙酰胺－７－硝基－６－去甲基－６－去氧四环素或其盐；　　＊＊＊　（６）　　步骤Ｃ：式（６）所示的９－卤代乙酰胺－７－硝基－６－去甲基－６－去氧四环素或其盐在Ｐｄ／Ｃ、甲醛和氢气存在下发生还原甲基化，制得式（１）所示的９－卤代乙酰胺米诺环素或其盐；　　＊＊＊　（１）。

【技术特征摘要】
一种如式(1)所示的替加环素中间体及其盐的制备方法，包括如下步骤步骤A式(2)所示的9 氨基 6 去甲基 6 去氧四环素或其盐与式(3)所示的卤代乙酸酐或式(4)所示的卤代乙酰卤反应制得式(5)所示的9 卤代乙酰胺 6 去甲基 6 去氧四环素或其盐；其中L指溴或氯原子；步骤B将式(5)所示的9 卤代乙酰胺 6 去甲基 6 去氧四环素或其盐通过硝化反应制得式(6)所示的9 卤代乙酰胺 7 硝基 6 去甲基 6 去氧四环素或其盐；步骤C式(6)所示的9 卤代乙酰胺 7 硝基 6 去甲基 6 去氧四环素或其盐在Pd/C、甲醛和氢气存在下发生还原甲基化，制得式(1)所示的9 卤代乙酰胺米诺环素或其盐；FDA0000027578040000011.tif,FDA0000027578040000012.tif,FDA0000027578040000021.tif2.如权利要求1所述的替加环素中间体及其盐的制备方法，其特征在于所述的步骤A 具体包括在氮气氛中，式(2)所示的9-氨基-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐在有机碱 或金属碳酸盐存在下与式(3)所示的卤代乙酸酐或式(4)所示的卤代乙酰卤，在有机溶剂A中于-15 -25°C温度条件下进行反应，充分反应后分离得到式(5)所示的9-卤代乙酰 胺-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐。3.如权利要求2所述的替加环素中间体及其盐的制备方法，其特征在于步骤A中所述 的有机溶剂A选自下列之一 二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃。4.如权利要求2所述的替加环素中间体及其盐的制备方法，其特征在于步骤A中所述 的有机碱为三乙胺；所述的金属碳酸盐为碳酸钠或碳酸钾。5.如权利要求2 4之一所述的替加环素中间体及其盐的制备方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨健，余长泉，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]