【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于止血材料，具体涉及一种止血颗粒及其制备方法，尤其涉及一种安全性高的止血颗粒及其制备方法。
技术介绍
1、在战场、车祸、自然灾难和外科手术等紧急情况下，失血是导致人员死亡的主要原因。目前临床采用的止血方式包括：
2、（1）机械止血法：加压、针线缝合、结扎夹阻断、吻合器钉住等方法；
3、（2）基于热/能量的止血法：电能、机械能、热能的止血；
4、（3）化学止血法：药物肾上腺素、维生素k、凝血酶等进行止血；
5、（4）外科辅助止血材料止血：止血海绵、止血纱布、止血膜、止血胶、多聚糖止血粉。
6、迄今，广泛被临床医生使用的止血治疗方案包括使用全身性止血药和接触性止血法，如加热探针和双极止血钳的热凝灼或电凝灼，以及内窥镜止血夹等，但仍然存在5-10%的再出血风险。
7、所以如何实现有效地止血是外伤、外科手术中急需解决的主要问题。使用生物相容性的可吸收止血材料成为新的研发热点，由此可见提供一种安全、有效、使用方便、来源广泛、成本低廉的止血材料至关重要。现阶段，有临床应用的生物相容性止血材料包括以下几种：
8、（1）可吸收止血海绵：明胶海绵、壳聚糖止血海绵、胶原蛋白海绵等；
9、（2）可吸收止血纱布：氧化纤维素、氧化再生纤维素、壳聚糖纱布等；
10、（3）可吸收止血膜：透明质酸钠、壳聚糖、羧甲基纤维素等单一或复合止血膜等；
11、（4）多聚糖止血粉：微孔多聚糖止血粉、壳聚糖止血粉、纤维素止血粉等；
13、这些材料在动物试验及临床应用中都取得不错的效果，但也都存在一些不足：胶原其原料来源于动物组织，是异种蛋白，容易出现排异性，具有潜在的致敏性；明胶吸收速度缓慢，一般4周以上，会增加伤口的感染风险；纤维素类，人体缺乏使其降解的酶，降解时间长，可能会给病人带来感染等副作用；壳聚糖来源于天然海洋生物，同样存在潜在的致敏性，人体内缺乏相应降解酶，降解周期长；合成止血胶存在生物安全性风险。
14、淀粉作为天然可再生植物材料，广泛存在于马铃薯、玉米、小麦中。淀粉基止血材料以其生物安全性好、吸水率高、体内可降解等特性在止血材料得到广泛采用。市场上经典的淀粉基止血材料是美国的arista术中止血装置，它是一种多微孔多聚糖止血粉，该产品由马铃薯淀粉通过反相微乳体系，与环氧氯丙烷交联反应，通过有机溶剂清洗形成的三维网状结构的止血粉。
15、目前多篇专利以反相微乳法为基础专利技术了不同的止血材料，有不同的创新点，但都存在相同的问题：
16、（1）需要大量的油相作为溶剂，因而后处理需要有机溶剂有效清洗去除，存在有机溶剂残留的风险；
17、（2）油相对交联剂也存在部分溶解，导致交联反应用交联剂相对较多，生物安全性风险提高。
18、cn100453122c公开了一种止血微粒及其制法，该专利制备方法：由植物淀粉经糊化、在ph8-10条件下经span80乳化和石蜡油分散，表氯醇交联，乙酸乙脂分液，无水乙醇清洗脱水，烘箱干燥而成，装于药用喷雾装置内，经环氧乙烷灭菌后，应用于临床使用。
19、cn101584876b公开了一种医用复合微孔多聚糖及其用途，该专利采用以下方法制成：（1）制取淀粉液；（2）制取羧甲基壳聚糖溶液；（3）混合，加入分散剂、乳化剂；（4）乳化交联共聚；（5）精制，烘干，包装，无菌处理。
20、上述两个专利为典型的反相微乳交联体系，存在有机溶剂大量使用的风险，导致一定的生物安全性问题。
21、cn105597143b公开了一种纯水相制备止血粉的方法：将淀粉与丙酮混合浸泡一段时间，后洗脱干燥，淀粉溶液的糊化，制备交联剂溶液，交联反应，清洗纯化，筛分包装。工艺简单，纯水相工艺过程比较简单，减少了一些反应体系。其虽然对反相微乳反应进行了改良，有极大的突破，但仍然用到了丙酮及乳化剂，后期的清洗用到了乙醇，存在溶剂残留的风险。
22、cn102178691b公开一种淀粉止血剂及其制备方法，它首先将蜡质玉米淀粉细化至4000-10000目，然后经交联、酸解、酶解，酶解完成后离心过滤，用蒸馏水洗涤，恒温鼓风干燥至恒重，粉碎后过200目筛，用co60辐照消毒，得淀粉止血剂。该专利通过酶解的方法避免了大量有机溶剂的使用，但是由于酶解反应的发生，损失了部分产品导致收率较低，且过长的反应线路增加了生产成本。
23、cn112773928b公开了一种淀粉基蓬松颗粒及其制备方法与应用，包括以下步骤：（1）在淀粉或改性淀粉中加入水进行糊化，得到淀粉糊状物；（2）将所述淀粉糊状物加入至有机溶剂中，搅拌，静置后离心，收集沉淀物；（3）将所述沉淀物依次进行冷冻干燥、粉碎和过筛，制得所述淀粉基蓬松颗粒。该方法突破性地采用了非交联工艺，杜绝了乳化剂、分散剂及交联剂的使用，但是后处理仍然多次使用了有机溶剂，存在使用风险；且非交联方式未改变材料的理化性质，使用效果一般。
24、因此，如何提供一种使用效果好、不使用任何有机溶剂、安全性高、成本低的止血材料，成为了亟待解决的问题。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种止血颗粒及其制备方法，尤其提供一种安全性高的止血颗粒及其制备方法。本专利技术提供的止血颗粒不采用任何有机溶剂，有效减少了交联剂的使用，减少了交联剂残留，产品均匀性好，止血效果好。
2、为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：
3、一方面，本专利技术提供了一种止血颗粒的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
4、（1）将天然淀粉和改性淀粉、水混合，之后与碱溶液混合搅拌、冷藏静置得到透明粘性胶体；
5、（2）将步骤（1）所述透明粘性胶体依次与水、交联剂混合搅拌，密封静置得到湿态止血凝胶；
6、（3）将步骤（2）所述湿态止血凝胶剪成块状，之后用水浸泡，再用无机凝血因子溶液浸泡，得到处理后的湿态止血凝胶；
7、（4）将步骤（3）所述处理后的湿态止血凝胶过筛，之后进行低温慢速冷冻，最后冻干得到所述止血颗粒。
8、上述方法不采用任何有机溶剂，有效减少了交联剂的使用，减少了交联剂残留，产品均匀性好，止血效果好，具体具有如下效果：
9、1、不采用主流反相微乳的交联方式交联反应，杜绝一切有机溶剂的使用，也无需使用乳化剂、分散剂等成分；
10、2、后处理为纯水相的透析后处理，杜绝有机溶剂清洗；
11、3、有效的预处理方案，未采用高温糊化及粉碎的方式，通过碱溶液充分降低淀粉的分子量，提高交联效率，有效减少交联剂的用量；
12、4、通过有效后处理极大地降低交联剂的残留；
13、5、湿态制粒保证最终止血颗粒的均匀性，满足临床止血需求；
14、6、复合低浓度无机凝血因子溶液进一步提高止血效果。...
【技术保护点】
1.一种止血颗粒的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的止血颗粒的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述天然淀粉包括马铃薯淀粉、玉米淀粉、大米淀粉或木薯淀粉中任意一种或至少两种的组合；
3.根据权利要求1所述的止血颗粒的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述天然淀粉和改性淀粉的总质量与水、碱的质量比为1:(2-4):(0.1-0.8)。
4.根据权利要求1所述的止血颗粒的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述混合搅拌的时间为4-8 h；
5.根据权利要求1所述的止血颗粒的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述交联剂包括1.4-丁二醇二缩水甘油醚、京尼平、碳二亚胺或PEG衍生物中任意一种或至少两种的组合。
6.根据权利要求1所述的止血颗粒的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述交联剂为1.4-丁二醇二缩水甘油醚。
7.根据权利要求1所述的止血颗粒的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述交联剂的加入量为所述透明粘性胶体质量的0.1-0.3%；
8.根据权利要求1所述的止血颗粒的
9.根据权利要求1所述的止血颗粒的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述用水浸泡中，湿态止血凝胶与水的质量比为1:(14-16)；
10.根据权利要求1所述的止血颗粒的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述无机凝血因子溶液的质量分数为0.05-0.5%；
11.根据权利要求1所述的止血颗粒的制备方法，其特征在于，步骤（4）所述低温慢速冷冻的温度为-30~-50℃，时间为16-24 h；
12.一种根据权利要求1-11中任一项所述的止血颗粒的制备方法制备得到的止血颗粒。
...【技术特征摘要】
1.一种止血颗粒的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的止血颗粒的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述天然淀粉包括马铃薯淀粉、玉米淀粉、大米淀粉或木薯淀粉中任意一种或至少两种的组合；
3.根据权利要求1所述的止血颗粒的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述天然淀粉和改性淀粉的总质量与水、碱的质量比为1:(2-4):(0.1-0.8)。
4.根据权利要求1所述的止血颗粒的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述混合搅拌的时间为4-8 h；
5.根据权利要求1所述的止血颗粒的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述交联剂包括1.4-丁二醇二缩水甘油醚、京尼平、碳二亚胺或peg衍生物中任意一种或至少两种的组合。
6.根据权利要求1所述的止血颗粒的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述交联剂为1.4-...
【专利技术属性】
技术研发人员：宋祥，李春旺，李晓萌，李春明，
申请(专利权)人：上海威高医疗技术发展有限公司，
类型：发明
国别省市：
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