光学纯螺[4.4]壬烷-1,6-二醇的合成方法技术

本发明专利技术是关于光学纯螺（４．４）壬烷－１，６－二醇的合成方法。是以（＋）或（－）－螺（４．４）壬烷－１，６－二酮为原料，以二异丁基氢化铝／丁基锂、硼烷、四氢化铝锂中的一种为还原剂，在溶剂存在下，－７８℃－＋５０℃下反应１－２４小时，再经简单的分离纯化，高选择性、高收率地分别制备出（＋）或（－）－顺，顺－螺（４．４）壬烷－１，６－二醇、（＋）或－）－顺，反－螺（４．４）壬烷－１，６－二醇和（＋）或（－）－反，反－螺（４．４）壬烷－１，６－二醇。本发明专利技术的制备方法简便，成本低廉，适于实验室大规模制备，具有很好的工业化前景。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属有机合成
，特别是关于光学异构体的合成方法。光学活性顺，顺-螺[4.4]壬烷-1，6-二醇(顺，顺-螺二醇)、顺，反-螺[4.4]壬烷-1，6-二醇(顺，反-螺二醇)和反，反-螺[4.4]壬烷-1，6-二醇(反，反-螺二醇)由于具有构象稳定的刚性骨架和优良的面手性而极有可能成为不对称催化反应中优良的手性配体或手性配体前体。顺，顺-螺二醇和顺，反-螺二醇可直接被用作双氧手性配体，也可很容易被转化为双氧膦配体，而反，反-螺二醇可通过SN2(双分子亲核取代)反应转化为双膦、双氮、膦氧、硫氧和氮氧等多种手性配体。1992年，印度的A.Kumar在J.Chemical Society，Chemical Communications，(6)，493页报道了四氢化铝锂经光学活性顺，顺-螺二醇修饰后用于等当量还原芳香酮，得到了98％e.e.(对映体过量)值。最近，我们以(+)或(-)-顺，顺-螺二醇为原料，合成出(+)或(-)-顺，顺-1，6-双(二芳基膦氧或二烷基膦氧)-螺[4.4]壬烷配体，该配体的铑络合物用于催化α，β-去氢氨基酸衍生物的不对称氢化，获得了最高达100％的e.e.值，该研究已申请了专利技术专利(CN96 1 17757.8)。由此可见，双五元九碳螺环配体的刚性骨架具有非常优良的不对称诱导能力。尽管如此，除上述两例外，迄今为止再也没有关于光学活性双五元九碳螺环配体在不对称合成方面运用的报道，其关键原因在于作为手性配体或手性配体前体的顺，顺-螺二醇、顺，反-螺二醇和反，反-螺二醇的光学异构体的合成十分困难，现有的合成方法路线长、收率极低而难以满足应用的需要。1959年，美国的D.J.Cram等在J.American Chemical Society，81，2729页报道了消旋螺[4.4]壬烷-1，6-二酮(螺二酮)及螺[4.4]壬烷-1，6-二醇(螺二醇)三种非对映异构体的合成方法，但其步骤繁琐、操作复杂，特别是在用普通还原方法制备螺二醇时，三种异构体的选择性很差，而柱层析又无法将它们分开，所以只好将其衍生为对硝基苯甲酸酯后再进行分离，然后再去掉衍生基团，不但制备过程复杂，且收率极低。1968年，德国的H.Gerlach等在Helv.Chim.Acta，51(7)，1587页报道了合成光学纯反，反-螺二醇的方法，他们首先用四氢化铝锂还原消旋螺二酮，柱层析分离还原产物，得反，反-螺二醇一次性收率仅13.5％；然后用(-)-camphanic acid((-)-ω-莰烷酸)成功地拆分开反，反-螺二醇，拆分收率为33.7％。1977年，日本的N.Harada等在J.Chemical Society，Chemical Communications(13)，496页报道了用手性α-甲基苄胺半草酰肼拆分螺二酮，拆分收率为55％。1993年加拿大的B.A.Keay等在TetrahedronAsymmetry，4(9)，1973页报道了合成光学活性顺，顺-螺二醇的方法，他们用二异丁基叔丁基氢化铝锂还原消旋螺二酮，几乎完全选择性得到顺，顺-螺二醇，收率为85％，但还原剂二异丁基叔丁基氢化铝锂价格昂贵且难以得到；消旋顺，顺-螺二醇用(D)-樟脑进行拆分的效率也很低，不但生成的两个非对映异构体Rf值(薄层色谱板上样品被展开的距离与展开剂展开距离的比值)差异很小导致分离困难，拆分过程中大量樟脑的存在也给后处理带来了很大的麻烦，不适于实验室大量制备。1994年日本的S.Hiroshi等在J.Chemical Society，PerkinTransaction I，(23)，3441页报道了不对称诱导合成光学纯螺二酮和顺，顺-螺二醇的方法，得到的e.e.值大于99％，但所用的手性助剂1，2-环庚二醇价格过于昂贵，无法满足制备需要。最近我们也在TetrahedronAsymmetry，1995，6(12)，2953页报道了用廉价手性樟脑磺酸拆分反，反-螺二醇的方法，拆分收率为52.5％。本专利技术的目的是提供一种较为简便，选择性高、收率高、成本低廉、易于工业化的合成光学纯螺[4.4]壬烷-1，6-二醇的方法。本专利技术的目的是采用以下技术方案实现的以如下结构式的(+)或(-)-螺二酮[(+)或(-)-(I)]为原料，在溶剂中，惰性气体保护下，以二异丁基氢化铝/丁基锂、硼烷、四氢化铝锂中的一种为还原剂[用量为0.67-4.00mol/mol(I)]，在-78℃-+50℃下进行1-24小时的还原反应，然后淬灭反应液，再调节反应液pH值至pH＜7，用有机溶剂进行萃取，有机相经洗涤、干燥，然后蒸干溶剂，所得产物经简单柱层析纯化或在乙醚中结晶，得到(+)或(-)-螺二醇。 其中，还原剂为二异丁基氢化铝[2.00-4.00mol/mol(I)]/丁基锂[2.00-4.00mol/mol(I)]时，溶剂为无水四氢呋喃，反应温度为-78-0℃，反应时间为4-24小时，反应完毕后加入饱和氯化铵水溶液淬灭，减压蒸去低沸点溶剂，再加入氯化铵水溶液至pH＜7，过滤，滤液用氯仿进行萃取，有机相经洗涤、干燥、蒸干溶剂，得白色固体，经简单柱层析纯化，得白色针状晶体，即为(+)或(-)-顺，顺-螺[4.4]壬烷-1，6-二醇[(+)或(-)-(II)]，其结构式如下 当还原剂为硼烷(BH3)时，溶剂为无水四氢呋喃，反应温度为-78-0℃，反应时间为1-4小时，反应完毕后加入甲醇淬灭，减压蒸去低沸点溶剂，再加入氯化铵水溶液至pH＜7，用乙酸乙酯进行萃取，有机相经洗涤、干燥、蒸干溶剂，得白色固体，经简单柱层析纯化，得白色针状晶体，即为(+)或(-)-顺，反-螺[4.4]壬烷-1，6-二醇[(+)或(-)-(III)]，其结构式如下 当还原剂为四氢化铝锂[1.00-4.00mol/mol(I)]时，溶剂为无水苯，反应温度为20-50℃，反应时间为4-24小时，冰浴冷却下，加入乙酸乙酯淬灭，再加入10％硫酸水溶液至pH＜7，用乙酸乙酯进行萃取，有机相经洗涤、干燥、蒸干溶剂，得浅黄色油状物，加入适量乙醚结晶，得白色片状晶体，即为(+)或(-)-反，反-螺[4.4]壬烷-1，6-二醇[(+)或(-)-(IV)]，其结构式如下 本专利技术与现有技术不同点在于以光学纯(I)为原料，选取高选择的还原方法，直接制备出(+)或(-)-(II)和(+)或(-)-(III)；还原光学纯(I)制备(+)或(-)-(IV)的选择性较低，但通过结晶的方法可直接从还原产物中分离得到纯品。方法简单，操作便捷，避免了现有技术中用不同的手性试剂分别拆分螺二醇消旋体以制备其光学异构体的复杂方法。用二异丁基氢化铝/丁基锂代替现有技术中昂贵难得的二异丁基叔丁基氢化铝锂作还原剂制备(II)，还原选择性和收率分别达98.5％和88.2％，不但操作简便，同时降低了生产成本。而现有技术中尚无关于高选择还原(I)以制备(III)的报道，也无(+)或(-)-(III)的理化数据报道，所以本专利技术填补了这一空白，(III)的还原选择性和收率分另达99.1％和90.6％。这种高选择还原(I)以制备(II)或(III)的方法，也克服了现有技术中由于还原选择性低而造成的(II)和(III)分离困难的缺点 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种光学纯螺［４．４］壬烷－１，６－二醇的合成方法，其特征在于：以（＋）或（－）－螺［４．４］壬烷－１，６－二酮［（＋）或（－）－（Ⅰ）］为原料，在溶剂中，惰性气体保护下，以二异丁基氢化铝／丁基锂、硼烷、四氢化铝锂中的一种为还原剂，用量为０．６７－４．００ｍｏｌ／ｍｏｌ（Ⅰ），在－７８℃－＋５０℃下进行１－２４小时的还原反应，然后淬灭反应，再调节反应液ｐＨ值至ｐＨ＜７，用有机溶剂进行萃取，有机相经洗涤、干燥后，蒸干溶剂，所得产物经简单柱层析纯化或在乙醚中结晶，得到（＋）或（－）－螺［４．４］壬烷－１，６－二醇。

【技术特征摘要】
1.一种光学纯螺[4.4]壬烷-1，6-二醇的合成方法，其特征在于以(+)或(-)-螺[4.4]壬烷-1，6-二酮[(+)或(-)-(I)]为原料，在溶剂中，惰性气体保护下，以二异丁基氢化铝/丁基锂、硼烷、四氢化铝锂中的一种为还原剂，用量为0.67-4.00mol/mol(I)，在-78℃-+50℃下进行1-24小时的还原反应，然后淬灭反应，再调节反应液pH值至pH＜7，用有机溶剂进行萃取，有机相经洗涤、干燥后，蒸干溶剂，所得产物经简单柱层析纯化或在乙醚中结晶，得到(+)或(-)-螺[4.4]壬烷-1，6-二醇。2.根据权利要求1所述的光学纯螺[4.4]壬烷-1，6-二醇的合成方法，其特征在于其中的还原剂为二异丁基氢化铝[2.00-4.00mol/mol(I)]/丁基锂[2.00-4.00mol/mol(I)]时，溶剂为无水四氢呋喃，反应温度为-78-0℃，反应时间为4-24小时，反应完毕后加入饱和氯化铵水溶液淬灭，减压蒸去低沸点溶剂，再加入氯化铵水溶液至pH＜7，过滤，滤液用氯仿进行萃取，有机相经洗...

【专利技术属性】
技术研发人员：宓爱巧，孙健，鄢明，胡文浩，潘卫东，陈新滋，蒋耀忠，
申请(专利权)人：中国科学院成都有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：51[中国|四川]