具有ＭＲＩ示踪效应的可生物降解纳米药物胶囊及其制备方法技术

一种具有ＭＲＩ示踪效应的可生物降解纳米药物胶囊及其制备方法，该胶囊尺寸为纳米级，为核／壳结构，壳层由可生物降解高分子材料构成，核层由ＭＲＩ造影剂和亲水性或水溶性药物组成。本胶囊具有多效功能，表现为高的载药量、可实施靶向和可控释放，可采用核磁共振（ＭＲ）方法在体外进行实时监控等特性，对提高药物治疗疾病效能、实时监控药物在体内分布、开发新药提供了一种有效的药物载体。本发明专利技术的制备方法工艺简单、可控，对生产设备要求低。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种纳米药物胶囊，特别涉及一种具有MRI示踪效应和可实施药物体外实时监控的可生物降解的多效纳米药物胶囊及其制备方法。
技术介绍
众所周知，纳米药物的研究是药物研究中一个很有生命力的新方向，药物主要通过包封和吸附等方法载入纳米药物载体中。纳米技术用于药物研究，国外已进行了多年的工作，其粒径范围较宽，多在100～1000nm，称之为纳米粒(纳米球和纳米囊)，较大的则称为微囊或微球。由于纳米药物的粒径比毛细血管直径(6～8μm)还小，因而可比较容易地进入人体的各种组织器官中进行控制释放，大幅提高药物的生物利用度。它还具有许多常规药物所不具有的优点缓释药物，改变药物在体内的半衰期，延长药物的作用时间；制成导向药物后作为“生物导弹”达到靶向输药至特定器官的目的；在保证药效的前提下，减少药用量，减轻或消除毒副作用；提高药物的稳定性，有利于存储；改变膜运转机制，增加药物对生物膜的透过性，有利于药物透皮吸收及细胞内药效的发挥；增加药物溶解度。CN200410053612.3一种制备缓释微球的方法，公开了一种改进的S/O/W方法，成功地制备了高载药量和包封率的PLGA缓释微球。多肽或小分子蛋白质溶解于DMSO中，将此溶液加入溶有PLGA的DCM中，利用反溶剂(anti-solvent)作用形成药物的微细颗粒，然后将形成的悬浊液加入到外水相，有机溶剂挥发后得到缓释微球。实验结果表明，改进的S/O/W方法在载药量高于15％的情况下，仍能很容易地实现90％以上的包封率，其突释也比W1/O/W2方法有明显的减小。与传统的W1/O/W2复乳化法相比，该方法不要求药物在水中有很大的溶解度；与通常的S/O/W方法相比，该方法不要求原料药物粉末的粒径很小。CN200510033959.6一种以纳米粒子为载体制备尘螨变应原疫苗的方法，该专利技术涉及一种以纳米粒子为载体制备尘螨变应原疫苗的方法。尘螨是引起过敏性疾病的主要变应原之一。该专利技术应用生物可降解的PLGA纳米粒子作为变应原载体，包裹尘螨重组变应原Der p2/Der f2，制成纳米级尘螨变应原疫苗。具体地说采用基因工程技术在大肠杆菌中克隆和表达制备重组Der p2/Der f2蛋白，并采用复乳-溶媒挥发法制备PLGA包裹的纳米粒子。根据溶液外观评分及扫描电镜观测法判断粒子形态，用颗粒分析仪测定纳米粒子的平均粒径。采用BCA法测定纳米粒子的包封率、载药量并绘制纳米粒子体外累积释放曲线。并通过实验证实Der p2/Der f2-PLGA纳米粒子对过敏性哮喘具有治疗作用。CN200310110762.9一种新型高分子材料载药纳米粒及制法和用途，公开了一种药用高分子材料(PELGE/PELGA)载基因或化学药物或多肽、蛋白类药物纳米粒及其制备方法和用途。载体材料用不同分子量和不同LA∶GA比例以及不同PEG含量的PELGE材料，载基因或化学药物或蛋白类药物的纳米粒的制法为乳化——蒸发法，在机械搅拌或高压乳匀机作用下制备出PELGE或PELGA纳米粒。这类共聚物在水中自组装成纳米粒或胶束，其中相对疏水性的PLGA段聚集成核，亲水性的聚乙二醇形成亲水性的壳。该专利技术制法简单，工艺成熟，性能稳定，纳米粒表面光滑，均匀，无粘连，载药量和包封率高，适于大规模连续生产。其应用包括作为基因治疗的质粒、核酸疫苗、反义寡聚脱氧核苷酸或核酶的纳米粒制剂或作为化学药物如水不溶性、水难溶性、水溶性化学药物的纳米粒制剂或多肽、蛋白类药物的纳米粒制剂的血管内注射、肌肉注射或口服给药剂型。CN03121400.2可生物降解性高分子材料包裹利福平微球的制备方法，一种可生物降解性高分子材料包裹利福平微球的制备方法，其主要步骤为取丙交酯和乙交酯的共聚物(PLGA)和利福平，溶于有机溶剂中，超声震荡下充分溶解；将制备的溶液在搅拌下注入到稳定剂水溶液中，搅拌充分乳化，再搅拌挥发有机溶剂，固化微球；将获得的悬浮液中的微球离心收集，并用二次蒸馏水洗涤数次后冷冻干燥，即得产品。微球载药量达到10～35％；微球表面光滑，不粘连，微球尺寸为5～50μm，直径分布均匀；利福平药物在体外1～12周匀速释放，在肺部具有被动靶向性。CN02103759.0阿维菌素类药物纳米微球的制备方法及用途，涉及阿维菌素及其衍生物伊维菌素缓释纳米微球的制备方法。制备方法依照的工艺步骤(1)制备不同比例的聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(PLGA)，使分子量适合于生物体内及土壤中一定时间控制释放最终降解产物为CO2和水；(2)将阿维菌素类药物用所制备的辅料PLGA经超声乳化、溶剂挥发、超速离心、混合浓缩、蒸馏水淋洗、再超速离心、再混合浓缩，最后经-106～-108℃冷冻干燥，包埋球体直径为50～150nm纳米控释微球。根据人和各种生物体及农用药物需求制成载药量为1％～40％的缓释纳米微球，包载率均达到92％以上。不但解决医用药物的长效控释而且使生物农药的控释成为现实，增加药效持续时间，降低毒性、减少成本、解决土壤生态问题，扩大使用范围。B.Conti等研究了该法中工艺的选取，油相和水相的比例，溶剂的选取和浓度，乳化剂的选取和用量等各个因素对产品物理和化学性质所造成的影响。结果表明，其中内相中的表面活性剂的选取是形成初乳的关键问题，并且初乳的稳定性是能否包封药物的先决条件。随着有机相水溶性的提高，载药量将提高，当搅拌速率增加的时候，微粒会变小，体积分布也会减少。G.Reich等在制备聚丙交酯/乙交酯共聚物(PLGA)微粒作为靶向药物载体的报道中，详细的讨论此种方法各种工艺因素对微粒形成的影响，并对超声与搅拌工艺进行比较，结果表明超声可以使得颗粒尺寸相比机械搅拌急剧减小。Ogawa等首先将复乳的概念引入到PLGA微球的制备当中。这是目前制备水溶性多肽、蛋白质药物微球最常用的方法，具有载药量高、蛋白质稳定性好、微球呈多孔表面、药物易于释放等优点。该法制备的主要流程是先将药物溶解于内水相中，加入溶有PLGA的有机溶液，超声乳化形成W/O初乳，再将此初乳加入到外水相中，分散形成W/O/W乳液体系，搅拌使中间层中的有机溶液挥发，形成包裹水溶性药物的PLGA微球。D.Lemoine等采用该法制备了直径尺寸约为200纳米左右的负载红血球凝聚素的PLGA纳米囊。实验结果表明提高内水相和外水相表面活性剂的浓度，可以减小粒子的尺寸，并且内水相中表面活性剂的种类也对粒子大小有影响，采用聚乙烯醇(PVA)作为表面活性剂比Span40所得到的纳米囊更小，这可能是PVA降低界面张力的程度比Span40大的原因。均质机的速度和冷冻干燥过程对粒子大小也有一定程度的影响。最后实验结果表明，通过水/油/水(W/O/W)方法可以制得大小为200纳米左右的载药PLGA纳米囊，并且红血球凝聚素的包封率较高，其分子量大小和抗原性并没有受到制备过程的影响。Cleland等报道了用S/O/W法制备的PLGA微球，从微球中释放的rhGH保持了全部的活性。尽管在乳化过程中蛋白在有机溶剂存在的条件下遇到了水性环境，但是聚合物固化的时间非常短，没有导致蛋白的溶解和失活。Castellanos等发现，S/O/W法的包敷工艺对未经稳定化的BSA结构影响比W/O/W法要小。参考文献Lemoine D，Prea本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有ＭＲＩ示踪效应的可生物降解纳米药物胶囊，其特征在于，为核／壳结构，壳层由可生物降解高分子材料构成，核层由ＭＲＩ造影剂和亲水性或水溶性药物组成。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：任山，陈卫丰，崔秀环，洪澜，冉丕鑫，刘志刚，李立，曾木圣，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]