【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术属于药物，公开了一类用作pd-1/pd-l1类小分子抑制剂的化合物及其制备方法，以及包含这类化合物的药物组合物及其用途。
技术介绍
0、专利技术背景
1、免疫系统在控制或者根除一些难治的疾病方面扮演了越来越重要的角色，例如癌症的治疗。然而，癌细胞在增殖过程中经常会逃避或抑制免疫系统，相比其他类型的肿瘤疗法，免疫疗法能够提供持久的疗效，并已由最初的非特异性免疫治疗逐渐向特异性的免疫靶向治疗方向转化。其中一个机理是改变协同刺激和协同抑制的分子在免疫细胞上的表达(postow et al,j.clinical oncology 2015,1-9)，阻断抑制性免疫检查点(如pd-1)的信号通路已被证明是一种有前途和有效的治疗方式。
2、程序性细胞死亡受体-1(programmed death receptor-1，pd-1)，又称cd279，是一种细胞表面受体，表达于活化的t细胞、自然杀伤t细胞、b细胞和巨噬细胞上(greenwaldet,annu.rev.immunol 2005,23:515-548；okazaki and honjo,trends immunol 2006,(4):195-201)。它是由268个氨基酸组成的i型跨膜蛋白，属于cd28家族成员。pd-1在结构上主要由细胞外免疫球蛋白可变结构域、疏水跨膜区域以及细胞内结构域三部分组成(parryet al,mol cell biol 2005,9543-9553)，其中，细胞内结构域包括位于免疫受体酪氨酸抑制基序(itim
3、pd-1有两个配体，pd-l1和pd-l2，它们的不同之处在于表达模式(parry et al,mol cell biol 2005,9543-9553；latchman et al,nat immunol 2001,2,261-268)。在脂多糖和gm-csf(细胞集落刺激因子)作用下，pd-l1蛋白在巨噬细胞和树突状细胞中上调，并在t细胞受体和b细胞受体信号的作用下在t细胞和b细胞中上调。pd-l1在几乎所有的肿瘤细胞上都有高度表达，并且在经过ifn-γ(干扰素γ)处理后表达进一步增加(iwai et al,pnas2002,99(19):12293-7；blank et al,cancer res 2004,64(3):1140-5)。事实上，肿瘤中pd-l1的表达情况已被证明在多种肿瘤类型中都有预兆(wang et al,eur j surg oncol2015；huang et al,oncol rep2015；sabatier et al,oncotarget 2015,6(7):5449-5464)。相反，pd-l2的表达受到更多的限制，主要通过树突状细胞表达(nakae et al,jimmunol 2006,177:566-73)。pd-1与其配体pd-l1和pd-l2的连接在t细胞上产生的信号，抑制了il-2和ifn-γ的产生，同时t细胞受体的活化诱导了细胞增殖(carter et al,eur jimmunol 2002,32(3):634-43；freeman et al,j exp med 2000,192(7):1027-34)。其机制包括使用shp-2或shp-1磷酸酶来抑制t细胞受体信号，如syk和lck磷酸化(sharpe et al,nat immunol 2007,8,239 -245)。
4、一些来自临床前动物研究的证据表明，pd-1及其配体可以负向调节免疫反应，而pd-1的缺失可能会导致相关免疫疾病的发生，像pd-1缺乏的小鼠已被证明会发展成狼疮样肾小球肾炎和扩张型心肌病(nishimura et al,immunity 1999,11:141-151；nishimuraet al,science 2001,291:319-322)。使用慢性感染的lcmv模型，已经表明pd-1/pd-l1相互作用具有抑制病毒特异性cd8 t细胞的效应区的激活和扩张(barber et al,nature 2006,439,682-7)。这些数据共同支持了一种阻断pd-1介导的抑制信号以增强或“拯救”t细胞反应的治疗方法的发展，因此，需要新的化合物来阻断pd-1/pd-l1蛋白之间的相互作用。
5、靶向于pd-1/pd-l1的单抗药物最早于2014年问世，默克(merck)的pembrolizumab和百时美施贵宝(bristol-myers squibb)的nivolumab最早于2014年9月在美国上市，用于治疗第四期黑色素瘤，后陆续开发多种适应症。2016年3月，罗氏旗下基因泰克(genentech)研发的atezolizumab被美国fda批准治疗转移性膀胱癌，同年10月获批用于治疗肺癌。默克(merck serono sa)和辉瑞(pfizer inc)的avelumab最早于2017年3月获批上市，用于治疗默克尔细胞癌。赛尔基因(celgene corp)公司和阿斯利康的子公司(medimmune llc)研发的durvalumab最早于2017年5月获批上市，用于治疗转移性膀胱癌和转移性非小细胞肺癌。2018年9月，fda批准赛诺菲和再生元制药公司研发的cemiplimab上市，用于治疗转移性皮肤鳞状细胞癌。
6、国内外药企花费了大量的研发精力在抗体药物市场上，而分子免疫检查点阻断剂的研发投入还比较少。bms公司是最早开展pd-l1小分子抑制剂研究的药物研发公司之一，在wo2017066227和wo2018044963等专利文件及发表的相关学术文章中披露了一系列可以真正阻断pd-1和pd-l1结合的小分子化合物。现有报道的进入临床阶段的小分子抑制剂有2018年12月获准进入临床i期的因赛特公司的(incyte corp)的口服pd-l1抑制剂(incb-086550)，用于晚期实体瘤的治疗。curis/aurigene合作开发的小分子抑制剂(ca-170)于2018年3月进入临床ii期。吉利德公司的gs-4224，于2019年8月8日在美国开启临床试验。再极医药的max-10181是全球第三个进入临床试验的小分子pd-l1抑制剂，于2019年10月10日在澳洲开始临床i期试验。国内的红日药业从中国医学科学院引进的immh-010分子在国内申报临床试验，ind于2020年4月获得通过。
7、目前多个已上市的靶向pd-1或者pd-l1的单克隆抗体药物证实pd-1/pd-l1的阻断剂可用于多种肿瘤的临床治疗。然而本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种如式(I)所示的化合物或如式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中：
4.根据权利要求1-3任意一项所述的化合物，其中：
5.根据权利要求1-4任意一项所述的化合物，其中：
6.根据权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中：
7.根据权利要求1-6任意一项所述的化合物，其中：
8.根据权利要求1-7任意一项所述的化合物，其中：
9.根据权利要求1-8任意一项所述的化合物，其中
10.根据权利要求1-9任意一项所述的化合物，其为具有以下之一结构的立体异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药：
11.一种药物组合物，其包含权利要求1-10任意一项所述的化合物；所述药物组合物进一步包含其药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物或它们的组合。
12.权利
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述的由PD-1/PD-L1信号通路介导的疾病为癌症、感染性疾病或自身免疫性疾病。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述的癌症选自急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、多发性骨髓瘤、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、胰腺癌、膀胱癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食管癌、头颈癌、黑色素瘤、神经内分泌癌、CNS癌、脑癌或骨癌；
...【技术特征摘要】
1.一种如式(i)所示的化合物或如式(i)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中：
4.根据权利要求1-3任意一项所述的化合物，其中：
5.根据权利要求1-4任意一项所述的化合物，其中：
6.根据权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中：
7.根据权利要求1-6任意一项所述的化合物，其中：
8.根据权利要求1-7任意一项所述的化合物，其中：
9.根据权利要求1-8任意一项所述的化合物，其中
10.根据权利要求1-9任意一项所述的化合物，其为具有以下之一结构的立体异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药：
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【专利技术属性】
技术研发人员：刘兵，管鸣宇，刘璐，潘小光，张英俊，张航，孙丹丹，喻性龙，赵欣，
申请(专利权)人：广东东阳光药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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