【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、生物制剂(包括抗体和抗体片段)用于治疗多种疾病。静脉内(iv)施用是施用许多生物制剂的主要方法。然而，由于iv施用的要求，患者的依从性存在多种问题。此外，由于用生物制剂治疗的许多疾病和病症的慢性性质，许多患者将需要终身治疗，使得有必要改善患者依从性。生物制剂的皮下(sc)施用是iv施用的替代方案。与iv输注相比，生物制剂的sc施用有若干个优点。例如，sc施用降低全身反应的发生率，降低感染的风险，不需要有时难以进行的iv通道，并且对患者来说更方便。
2、以前，认为生物制剂(尤其是具有高分子量的生物制剂)的sc施用与生物制剂的iv施用(常见于生物制剂的sc施用)相比会导致生物利用度降低。通常，生物制剂在人类受试者中的生物利用度是在单一sc剂量和单一iv剂量后确定的。然后将此数据用于计算sc给药的模型中，所述模型旨在匹配安全有效iv剂量的药代动力学(pk)参数。具体而言，目标是与iv剂量相比，sc剂量达到相似的临床反应。然而，此种方法可能导致sc施用剂量高，从而可能无法向患者施用或可能导致患者的不良事件增加。
3、因此，本领域需要确定生物制剂的安全有效sc剂量的改进方法。
技术实现思路
1、本文提供了基于建模方法确定的生物制剂的单位剂型，所述建模方法将sc剂量的药效学(pd)值与已知参考iv剂量的药效学值相匹配，同时sc剂量的药代动力学(pk)值小于iv剂量的药代动力学值。本文提供的单位剂型显示出与参考iv剂量相比相当的安全性和有效性，并且因此不劣
2、先前已知的确定sc剂量的方法是基于旨在将sc剂量和参考iv剂量的pk值匹配的模型，与本文使用的方法相比，这导致具有更高生物制剂剂量的单位剂型。因此，本文公开的单位剂型包含更低剂量的生物制剂，这可以减少患者的不良事件，并且可以允许皮下施用作为通常通过iv输注施用的生物制剂的替代方案。
3、因此，本文提供用于生物制剂的皮下施用的单位剂型，其中所述生物制剂具有rdiv，其在静脉内施用后在受试者中产生pkiv和pdiv；单位剂型包含生物制剂的rdsc，其在皮下施用后在受试者中产生pksc和pdsc；并且比率pksc/pkiv小于0.8，并且比率pdsc/pdiv为0.9至1.1。
4、本文还提供用于生物制剂的皮下施用的单位剂型，其中所述生物制剂具有rdiv，其在静脉内施用后在受试者中产生pkiv和bliv，单位剂型包含生物制剂的rdsc，其在皮下施用后在受试者中产生pksc和blsc；并且比率pksc/pkiv小于约0.8，并且比率blsc/bliv为约0.9至约1.1。
5、本文还提供用于生物制剂的皮下施用的单位剂型，其中单位剂型中生物制剂的皮下剂量通过包括以下步骤的方法来确定：(a)向受试者施用皮下剂量的生物制剂，其中所述生物制剂具有rdiv，其产生pkiv和bliv；(b)确定blsc；(c)确定生物制剂的pksc；以及(d)确定将产生约0.9至约1.1的blsc/bliv比率和小于约0.8的pksc/pkiv比率的皮下剂量。
6、在一个实施例中，blsc和bliv是受试者中的总血清igg的水平。在一个实施例中，使用生物分析方法来分析受试者中的总血清igg。在一个实施例中，生物分析方法是elisa或自动诊断分析仪(ivd)。
7、在一个实施例中，受试者是健康志愿者或非人类动物。
8、在一个实施例中，pdiv和pdsc值是auc。在一个实施例中，pksc/pkiv比率小于0.7。在一个实施例中，pksc/pkiv比率小于0.6。在一个实施例中，pksc/pkiv比率为约0.8、约0.7、约0.6或约0.5。
9、在一个实施例中，pdiv和pdsc值是总血清igg降低。在一个实施例中，pdsc/pdiv比率为0.9至1.1。在一个实施例中，pdsc/pdiv比率为0.9、1.0或1.1。
10、在一个实施例中，生物制剂选自由以下组成的群组：抗体、抗体片段、抗凝剂、血液因子、骨形态发生蛋白、酶、融合蛋白、生长因子、激素、干扰素、白细胞介素和溶栓剂。
11、在一个实施例中，生物制剂是抗体，例如抗fcrn抗体。在一个实施例中，抗体是洛利昔珠单抗(ucb7665)、尼泊卡利单抗(m281)、奥诺利单抗(alxn1830/synt001)或巴托利单抗(imvt-1401/rvt1401/hbm9161)。
12、在一个实施例中，生物制剂包含变体fc区或其fcrn结合片段或由其组成，与对应的野生型fc区相比，所述变体fc区或其fcrn结合片段在ph5.5下以更高的亲和力结合fcrn。
13、在一个实施例中，生物制剂拮抗fcrn与抗体fc区的结合。
14、在一个实施例中，生物制剂是艾加莫德(efgartigimod)。
15、在一个实施例中，rdiv为10mg/kg至25mg/kg，并且rdsc为约1000mg至约2000mg。在一个实施例中，rdiv为10mg/kg，并且rdsc为约1000mg。在一个实施例中，rdiv为25mg/kg，并且rdsc为约2000mg。
16、在一个实施例中，单位剂型进一步包含透明质酸酶。在一个实施例中，透明质酸酶包含选自由seq id no：5-96组成的群组的氨基酸序列。在一个实施例中，透明质酸酶是rhuph20。
17、在一个实施例中，单位剂型与透明质酸酶共同施用。在一个实施例中，透明质酸酶是rhuph20。
18、在一个实施例中，透明质酸酶的量为约1000u/ml至约3000u/ml。在一个实施例中，透明质酸酶的量为约1000u/ml、约1500u/ml、约2000u/ml、约2500u/ml或约3000u/ml。在一个实施例中，透明质酸酶的量为2000u/ml。
19、在一个实施例中，单位剂型用于治疗自身免疫性疾病。在一个实施例中，自身免疫性疾病选自由以下组成的群组：同种异体胰岛移植排斥、斑秃、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征、自身免疫性阿狄森病、阿尔茨海默病、抗中性粒细胞胞浆自身抗体(anca)、肾上腺自身免疫性疾病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性心肌炎、自身免疫性中性粒细胞减少症、自身免疫性卵巢炎和睾丸炎、免疫性血小板减少症(itp或特发性血小板减少性紫癜或特发性血小板减少症紫癜或免疫介导的血小板减少症)、自身免疫性荨麻疹、白塞氏病、大疱性类天疱疮(bp)、心肌病、castleman综合征、乳糜泻性云杉皮炎(celiacspruce-dermatitis)、慢性疲劳免疫功能障碍综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(cidp)、churg-strauss综合征、瘢痕性类天疱疮、crest综合征、冷凝集素病、克罗恩病、扩张型心肌病、盘状狼疮、获得性大疱性表皮松解症、原发性混合型冷球蛋白血症、因子viii缺乏症、纤维肌痛-纤本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于皮下施用生物制剂的单位剂型，其中：
2.根据权利要求1所述的单位剂型，其中所述RDiv为10mg/kg，并且所述RDsc为约1000mg。
3.根据权利要求1所述的单位剂型，其中所述RDiv为25mg/kg，并且所述RDsc为约2000mg。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的单位剂型，其中所述PDiv和所述PDsc值是总IgG降低。
5.一种用于皮下施用生物制剂的单位剂型，其中：
6.一种用于皮下施用生物制剂的单位剂型，其中所述单位剂型中所述生物制剂的皮下剂量通过包括以下步骤的方法来确定：
7.根据权利要求5或权利要求6所述的单位剂型，其中所述BLsc和所述BLiv是所述受试者中的总血清IgG的水平。
8.根据权利要求7所述的方法，其中使用生物分析方法来分析所述受试者的所述总血清IgG。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述生物分析方法是ELISA或自动诊断分析仪(IVD)。
10.根据权利要求5至9中任一项所述的单位剂型，其中所述受试者为健康志愿者或非人
11.根据权利要求1至10中任一项所述的单位剂型，其中所述比率PKsc/PKiv小于0.7。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的单位剂型，其中所述比率PKsc/PKiv小于0.6。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的单位剂型，其中所述PKiv和所述PKsc值是AUC。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的单位剂型，其中所述生物制剂选自由以下组成的群组：抗体、抗体片段、抗凝剂、血液因子、骨形态发生蛋白、酶、融合蛋白、生长因子、激素、干扰素、白细胞介素和溶栓剂。
15.根据前述权利要求中任一项所述的单位剂型，其中所述生物制剂是抗体。
16.根据权利要求15所述的单位剂型，其中所述抗体是抗FcRn抗体。
17.根据权利要求16所述的单位剂型，其中所述抗FcRn抗体是洛利昔珠单抗(UCB7665)、尼泊卡利单抗(M281)、奥诺利单抗(ALXN1830/SYNT001)或巴托利单抗(IMVT-1401/RVT1401/HBM9161)。
18.根据权利要求1至14中任一项所述的单位剂型，其中所述生物制剂包含变体Fc区或其FcRn结合片段或由其组成，与对应的野生型Fc区相比，所述变体Fc区或其FcRn结合片段在pH5.5下以更高的亲和力结合FcRn。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的单位剂型，其中所述生物制剂拮抗FcRn与抗体Fc区的结合。
20.根据权利要求1至13中任一项所述的单位剂型，其中所述生物制剂是艾加莫德(efgartigimod)。
21.根据前述权利要求中任一项所述的单位剂型，其进一步包含透明质酸酶。
22.根据权利要求21所述的单位剂型，其中所述透明质酸酶是rHuPH20。
23.根据权利要求21所述的单位剂型，其中所述透明质酸酶包含选自由SEQ ID NO：5-96组成的群组的氨基酸序列。
24.根据权利要求1至20中任一项所述的单位剂型，其与透明质酸酶共同施用。
25.根据权利要求1至20中任一项所述的单位剂型，其在透明质酸酶之前或之后施用。
26.根据权利要求25所述的单位剂型，其中所述透明质酸酶是rHuPH20。
27.根据权利要求22至26中任一项所述的单位剂型，其中透明质酸酶的量为1000U/ml至3000U/ml，优选为2000U/mL。
28.根据前述权利要求中任一项所述的单位剂型，其用于治疗自身免疫性疾病。
29.根据权利要求28所述的使用单位剂量，其中所述自身免疫性疾病选自由以下组成的群组：同种异体胰岛移植排斥、斑秃、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征、自身免疫性阿狄森病、阿尔茨海默病、抗中性粒细胞胞浆自身抗体(ANCA)、肾上腺自身免疫性疾病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性心肌炎、自身免疫性中性粒细胞减少症、自身免疫性卵巢炎和睾丸炎、免疫性血小板减少症(ITP或特发性血小板减少性紫癜或特发性血小板减少症紫癜或免疫介导的血小板减少症)、自身免疫性荨麻疹、白塞氏病、大疱性类天疱疮(BP)、心肌病、Castleman综合征、乳糜泻性云杉皮炎(celiac spruce-dermatitis)、慢性疲劳免疫功能障碍综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、Churg-Strauss综合征、瘢痕性类天疱疮、CREST综合征、冷凝集素病、克罗恩病、扩张...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于皮下施用生物制剂的单位剂型，其中：
2.根据权利要求1所述的单位剂型，其中所述rdiv为10mg/kg，并且所述rdsc为约1000mg。
3.根据权利要求1所述的单位剂型，其中所述rdiv为25mg/kg，并且所述rdsc为约2000mg。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的单位剂型，其中所述pdiv和所述pdsc值是总igg降低。
5.一种用于皮下施用生物制剂的单位剂型，其中：
6.一种用于皮下施用生物制剂的单位剂型，其中所述单位剂型中所述生物制剂的皮下剂量通过包括以下步骤的方法来确定：
7.根据权利要求5或权利要求6所述的单位剂型，其中所述blsc和所述bliv是所述受试者中的总血清igg的水平。
8.根据权利要求7所述的方法，其中使用生物分析方法来分析所述受试者的所述总血清igg。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述生物分析方法是elisa或自动诊断分析仪(ivd)。
10.根据权利要求5至9中任一项所述的单位剂型，其中所述受试者为健康志愿者或非人类动物。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的单位剂型，其中所述比率pksc/pkiv小于0.7。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的单位剂型，其中所述比率pksc/pkiv小于0.6。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的单位剂型，其中所述pkiv和所述pksc值是auc。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的单位剂型，其中所述生物制剂选自由以下组成的群组：抗体、抗体片段、抗凝剂、血液因子、骨形态发生蛋白、酶、融合蛋白、生长因子、激素、干扰素、白细胞介素和溶栓剂。
15.根据前述权利要求中任一项所述的单位剂型，其中所述生物制剂是抗体。
16.根据权利要求15所述的单位剂型，其中所述抗体是抗fcrn抗体。
17.根据权利要求16所述的单位剂型，其中所述抗fcrn抗体是洛利昔珠单抗(ucb7665)、尼泊卡利单抗(m281)、奥诺利单抗(alxn1830/synt001)或巴托利单抗(imvt-1401/rvt1401/hbm9161)。
18.根据权利要求1至14中任一项所述的单位剂型，其中所述生物制剂包含变体fc区或其fcrn结合片段或由其组成，与对应的野生型fc区相比，所述变体fc区或其fcrn结合片段在ph5.5下以更高的亲和力结合fcrn。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的单位剂型，其中所述生物制剂拮抗fcrn与抗体fc区的结合。
20.根据权利要求1至13中任一项所述的单位剂型，其中所述生物制剂是艾加莫德(efgartigimod)。
21.根据前述权利要求中任一项所述的单位剂型，其进一步包含透明质酸酶。
22.根据权利要求21所述的单位剂型，其中所述透明质酸酶是rhuph20。
23.根据权利要求21所述的单位剂型，其中所述透明质酸酶包含选自由seq id no：5-96组成的群组的氨基酸序列。
24.根据权利要求1至20中任一项所述的单位剂型，其与透明质酸酶共同施用。
25.根据权利要求1至20中任一项所述的单位剂型，其在透明质酸酶之前或之后施用。
26.根据权利要求25所述的单位剂型，其中所述透明质酸酶是rhuph20。
27.根据权利要求22至26中任一项所述的单位剂型，其中透明质酸酶的量为1000u/ml至3000u/ml，优选为2000u/ml。
28.根据前述权利要求中任一项所述的单位剂型，其用于治疗自身免疫性疾病。
29.根据权利要求28所述的使用单位剂量，其中所述自身免疫性疾病选自由以下组成的群组：同种异体胰岛移植排斥、斑秃、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征、自身免疫性阿狄森病、阿尔茨海默病、抗中性粒细胞胞浆自身抗体(anca)、肾上腺自身免疫性疾病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性心肌炎、自身免疫性中性粒细胞减少症、自身免疫性卵巢炎和睾丸炎、免疫性血小板减少症(itp或特发性血小板减少性紫癜或特发性血小板减少症紫癜或免疫介导的血小板减少症)、自身免疫性荨麻疹、白塞氏病、大疱性类天疱疮(bp)、心肌病、castleman综合征、乳糜泻性云杉皮炎(celiac spruce-dermatitis)、慢性疲劳免疫功能障碍综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(cidp)、churg-strauss综合征、瘢痕性类天疱疮、crest综合征、冷凝集素病、克罗恩病、扩张型心肌病、盘状狼疮、获得性大疱性表皮松解症、原发性混合型冷球蛋白血症、因子viii缺乏症、纤维肌痛-纤维肌炎、肾小球肾炎、格雷夫斯病、格林巴利综合征、古德帕斯彻综合征、移植物抗宿主病(gvhd)、桥本甲状腺炎、血友病a、特发性膜性神经病、特发性肺纤维化、iga神经病、igm多发性神经病、幼年型关节炎、川崎病、扁平苔藓、硬化性苔藓、红斑狼疮、梅尼埃病、混合性结缔组织病、粘膜类天疱疮、多发性硬化、1型糖尿病、多灶性运动神经病(mmn)、重症肌无力(mg)、副肿瘤性大疱性类天疱疮、妊娠性类天疱疮、寻常型天疱疮(pv)、落叶性天疱疮(pf)、恶性贫血、结节性多动脉炎、多软骨炎、多腺体综合征、风湿性多肌痛、多发性肌炎、皮肌炎(dm)、坏死性自身免疫性肌病(nam)、抗合成酶综合征(asys)、原发性无丙种球蛋白血症、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病关节炎、复发性多软骨炎、雷诺现象、雷特综合征、类风湿性关节炎、结节病、硬皮病、舍格伦综合征、实体器官移植排斥、僵人综合征、系统性红斑狼疮、大动脉炎、中毒性表皮坏死松解症(ten)、史蒂文斯-约翰逊综合征(sjs)、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、血栓性血小板减少症紫癜、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、疱疹样皮炎血管炎、抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎、白癜风和韦格纳肉芽肿病...
【专利技术属性】
技术研发人员：安托万内塔·雅各巴·马里亚·万布拉格特，彼得·乌尔里希茨，埃里克·霍夫曼，彼得·维尔希森，
申请(专利权)人：阿根思有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。