【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)是在细胞周期进展中具有关键作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。cdk水平在整个细胞周期中保持相对恒定，并且特定cdk的选择性活化允许细胞周期进展中步骤的正确顺序。cdk的活化需要与称为细胞周期蛋白的调控亚基异二聚化。细胞周期失调是人类癌症的共同特征。
2、细胞周期蛋白依赖性激酶2(cdk2)参与一系列生物活动。cdk2是关键细胞周期调控剂，从g1后期起并在整个s期有活性。cdk2经由同源重组(hr)途径参与dna损伤反应(ddr)。cdk2还调控细胞凋亡途径的方面。细胞周期蛋白e1(ccne1)、细胞周期蛋白e2(ccne2)、细胞周期蛋白a1(ccna1)和细胞周期蛋白a2(ccna2)以及p21cip1/waf1、p27kip1和p57kip2(细胞周期蛋白-cdk2复合物的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂)是cdk2活性的主要调控剂。在癌症中，细胞周期蛋白e1、e2、a1或a2对cdk2的结合或细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂蛋白的活性可能失调。(参见s.tadesse等人，drug discovery today，第25卷，第2期，2020年2月)
3、cdk2的失调可经由若干机制发生。已鉴定出ccne1的扩增和/或过表达发生在卵巢癌和乳腺癌中(参见scaltriti,m.等人，proc.natl acad.sci.usa108,3761-3766(2011)和etemadmoghadam,d.等人，proc.natl acad.sci.usa110,19489-
4、尽管这些发现指示cdk2是具有失调cdk2活性的癌症的潜在靶标，但迄今尚未批准选择性靶向cdk2的剂。因此，需要开发出新的cdk2抑制剂。
技术实现思路
1、本申请人已发现作为cdk2的有效抑制剂的新颖化合物(参见合成实施例1-227)。特别是，已表明，本公开的化合物可有效地抑制cdk2。本公开的化合物(在本文中也称为“所公开化合物”)或其药学上可接受的盐可有效地抑制cdk2(参见生物实施例1)并且可用于治疗多种癌症。重要的是，所公开化合物是选择性cdk2抑制剂，即所公开化合物对cdk家族激酶、最主要cdk1不具或具有低活性。与此选择性相关的优点可包括促进有效给药和降低cdk1介导的中靶毒性。一些所公开化合物还具有具高微粒体稳定性的优点。本公开的化合物还可具有与其他非激酶靶标相关的有利毒性特征。
2、在一个方面，本公开提供了由以下结构式(i)表示的化合物：
3、
4、或其药学上可接受的盐，每个变量的定义提供于下文中。
5、在另一方面，本公开提供了由以下结构式(ia)表示的化合物：
6、
7、或其药学上可接受的盐，每个变量的定义提供于下文中。
8、在另一方面，本公开提供了药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体或稀释剂和一种或多种本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐(“本公开的药物组合物”)。
9、本公开提供了治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的化合物(例如式(i)或式(ia)化合物)、或其药学上可接受的盐、或本公开的药物组合物。在一个实施方案中，所述癌症是子宫癌(包括子宫癌肉瘤(ucs)、子宫体子宫内膜癌(ucec))、子宫内膜癌、乳腺癌(包括侵袭性乳腺癌(brca)、tnbc(三阴性乳腺癌)、hr+乳腺癌(激素受体阳性乳腺癌)、er+乳腺癌(雌激素受体阳性乳腺癌)、hr+her2-乳腺癌(激素受体阳性、人类表皮生长因子2阴性乳腺癌)、er+her2-乳腺癌(雌激素受体阳性、人类表皮生长因子2阴性乳腺癌)、her2-乳腺癌(人类表皮生长因子2阴性乳腺癌)、her2低乳腺癌(人类表皮生长因子2低乳腺癌)和her2+乳腺癌(人类表皮生长因子2阳性乳腺癌))、卵巢癌(例如卵巢浆液性囊腺癌(ov))、胃部癌(包括胃腺癌(stad))、胃癌(包括胃肠基质瘤)、结肠直肠癌、胰腺癌(包括胰腺腺癌(paad))、肾脏癌、头颈癌、肝脏癌、前列腺癌、皮肤癌、白血病(包括aml(急性髓系白血病))、淋巴瘤(包括b细胞淋巴瘤)、骨髓发育不良综合征(mds)、骨髓增生性赘瘤(mpn)、肉瘤(sarc)、食道癌(包括食道癌瘤(esca))、膀胱癌(包括膀胱尿路上皮癌)、肺癌(包括肺鳞状癌和非小细胞肺癌，例如egfrm(表皮生长因子受体突变体)+非小细胞肺癌)、胆道癌、肾上腺皮质癌(acc)或间皮瘤。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌。在一个实施方案中，受试者患有ccne1扩增的晚期/复发性肿瘤。在一个实施方案中，受试者患有ccne1扩增的铂抗性或铂难治性卵巢癌。在一个实施方案中，受试者患有已在2线或更多线疗法(包括铂疗法)后进展的子宫内膜癌(使用先前铂疗法，例如，其中患者先前已用铂疗法治疗)。在一个实施方案中，受试者患有2线或更多线疗法(其可包括先前铂疗法)已失效的ccne1扩增的子宫内膜癌。在一个实施方案中，受试者患有已在2线或更多线疗法(包括铂疗法)后进展的胃癌(使用先前铂疗法，例如，其中患者先前已用铂疗法治疗)。在一个实施方案中，受试者患有尽管用一种或多种cdk4/6抑制剂治疗但已进展的er+her-乳腺癌。
10、在一个实施方案中，如本文所述待治疗的癌症(例如如段落[0010]、[0020]、[0120]-[0129]、[0131]和[0133]-[0148]中所述的癌症，例如乳腺癌)具有ccne1扩增和/或过表达。
11、在一个实施方案中，如本文所述待治疗的癌症(例如如段落[0010]、[0020]、[0120]-[0129]、[0131]和[0133]-[0148]中所述的癌症，例如乳腺癌)不具ccne1扩增和/或过表达。
12、本文所公开的治疗方法还包括向受试者施用有效量的帕博西尼(palbociclib)(例如)、瑞博西尼(ribociclib)、阿贝西尼(abemaciclib)、他莫昔芬(tamoxifen)、来曲唑(letrozole)、奥拉帕尼(olaparib)(例如)、尼拉帕尼(niraparib)、卡铂(carboplatin)、顺铂、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、吉西他滨(gemcitabine)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、乙酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)、卡培他滨(capecitabine)(例如)、瑞戈非尼(regorafenib)(例如)、阿法替尼(afatinib)(例如)、奥西替尼(osimertinib)(例如)、吉非替尼(gefitinib)(例如)、厄洛替尼(erl本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)化合物，
2.一种式(Ia)化合物，
3.如权利要求2所述的化合物，其中
4.如权利要求2或3所述的化合物，其中R2是C1-C4烷基或环A，其中所述C1-C4烷基任选地被1至4个各自独立地选自卤基、CN和OH的基团和/或1个具有1至3个环杂原子的5至6元杂芳基的基团取代，所述环杂原子各自独立地选自由O、S和NRd组成的组；或
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1是各自任选地被1至4个卤基取代的甲基或乙基。
6.如权利要求2-4中任一项所述的化合物，其中R1是各自任选地被1至4个卤基或D取代的甲基或乙基。
7.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1选自由甲基、乙基、CF3、CH2F和CHF2组成的组。
8.如权利要求2-4中任一项所述的化合物，其中R1选自由甲基、乙基、CD3、CD2H、CDH2、CF3、CH2F和CHF2组成的组。
9.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1是CHF2。
10.如权利要求1-4中任一项所述的化合物
11.如权利要求2-10中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(IIa)：
12.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(II)：
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中环A是C3-C8环烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自由卤基、OH、＝O、CN、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的组的基团取代，其中所述C1-C4烷基和所述C1-C4烷氧基各自任选地被1至3个各自独立地选自由卤基、OH和CN组成的组的基团取代。
14.如权利要求2-12中任一项所述的化合物，其中环A是C3-C8环烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自由D、卤基、OH、＝O、CN、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的组的基团取代，其中所述C1-C4烷基和所述C1-C4烷氧基各自任选地被1至3个各自独立地选自由卤基、OH和CN组成的组的基团取代。
15.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中环A是苯基，其任选地被1至3个各自独立地选自由卤基、OH、＝O、CN、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的组的基团取代，其中所述C1-C4烷基和所述C1-C4烷氧基各自任选地被1至3个各自独立地选自由卤基、OH和CN组成的组的基团取代。
16.如权利要求2至12中任一项所述的化合物，其中环A是苯基，其任选地被1至3个各自独立地选自由D、卤基、OH、＝O、CN、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的组的基团取代，其中所述C1-C4烷基和所述C1-C4烷氧基各自任选地被1至3个各自独立地选自由卤基、OH和CN组成的组的基团取代。
17.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中环A是4至10元杂环基，其任选地在环碳上被1至3个各自独立地选自由卤基、OH、＝O、CN、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的组的基团取代，其中所述C1-C4烷基和所述C1-C4烷氧基各自任选地被1至3个各自独立地选自由卤基、OH和CN组成的组的基团取代。
18.如权利要求2至12中任一项所述的化合物，其中环A是4至10元杂环基，其任选地在环碳上被1至3个各自独立地选自由D、卤基、OH、＝O、CN、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的组的基团取代，其中所述C1-C4烷基和所述C1-C4烷氧基各自任选地被1至3个各自独立地选自由卤基、OH和CN组成的组的基团取代。
19.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中环A是：
20.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中环A是4至10元杂芳基，其任选地在环碳上被1至3个各自独立地选自由卤基、OH、＝O、CN、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的组的基团取代，其中所述C1-C4烷基和所述C1-C4烷氧基各自任选地被1至3个各自独立地选自由卤基、OH和CN组成的组的基团取代。
21.如权利要求2-12中任一项所述的化合物，其中环A是4至10元杂芳基，其任选地在环碳上被1至3个各自独立地选自由D、卤基、OH、＝O、CN、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的组的基团取代，其中所述C1-C4烷基和所述C1-C4烷氧基各自任选地被1至3个各自独立地选自由卤基、OH和CN组成的组的基团取代。
22.如权利要求2-10中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式IIIa：
23.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式III：
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)化合物，
2.一种式(ia)化合物，
3.如权利要求2所述的化合物，其中
4.如权利要求2或3所述的化合物，其中r2是c1-c4烷基或环a，其中所述c1-c4烷基任选地被1至4个各自独立地选自卤基、cn和oh的基团和/或1个具有1至3个环杂原子的5至6元杂芳基的基团取代，所述环杂原子各自独立地选自由o、s和nrd组成的组；或
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中r1是各自任选地被1至4个卤基取代的甲基或乙基。
6.如权利要求2-4中任一项所述的化合物，其中r1是各自任选地被1至4个卤基或d取代的甲基或乙基。
7.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中r1选自由甲基、乙基、cf3、ch2f和chf2组成的组。
8.如权利要求2-4中任一项所述的化合物，其中r1选自由甲基、乙基、cd3、cd2h、cdh2、cf3、ch2f和chf2组成的组。
9.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中r1是chf2。
10.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中r1是cd3。
11.如权利要求2-10中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(iia)：
12.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(ii)：
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中环a是c3-c8环烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自由卤基、oh、＝o、cn、c1-c4烷基和c1-c4烷氧基组成的组的基团取代，其中所述c1-c4烷基和所述c1-c4烷氧基各自任选地被1至3个各自独立地选自由卤基、oh和cn组成的组的基团取代。
14.如权利要求2-12中任一项所述的化合物，其中环a是c3-c8环烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自由d、卤基、oh、＝o、cn、c1-c4烷基和c1-c4烷氧基组成的组的基团取代，其中所述c1-c4烷基和所述c1-c4烷氧基各自任选地被1至3个各自独立地选自由卤基、oh和cn组成的组的基团取代。
15.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中环a是苯基，其任选地被1至3个各自独立地选自由卤基、oh、＝o、cn、c1-c4烷基和c1-c4烷氧基组成的组的基团取代，其中所述c1-c4烷基和所述c1-c4烷氧基各自任选地被1至3个各自独立地选自由卤基、oh和cn组成的组的基团取代。
16.如权利要求2至12中任一项所述的化合物，其中环a是苯基，其任选地被1至3个各自独立地选自由d、卤基、oh、＝o、cn、c1-c4烷基和c1-c4烷氧基组成的组的基团取代，其中所述c1-c4烷基和所述c1-c4烷氧基各自任选地被1至3个各自独立地选自由卤基、oh和cn组成的组的基团取代。
17.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中环a是4至10元杂环基，其任选地在环碳上被1至3个各自独立地选自由卤基、oh、＝o、cn、c1-c4烷基和c1-c4烷氧基组成的组的基团取代，其中所述c1-c4烷基和所述c1-c4烷氧基各自任选地被1至3个各自独立地选自由卤基、oh和cn组成的组的基团取代。
18.如权利要求2至12中任一项所述的化合物，其中环a是4至10元杂环基，其任选地在环碳上被1至3个各自独立地选自由d、卤基、oh、＝o、cn、c1-c4烷基和c1-c4烷氧基组成的组的基团取代，其中所述c1-c4烷基和所述c1-c4烷氧基各自任选地被1至3个各自独立地选自由卤基、oh和cn组成的组的基团取代。
19.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中环a是：
20.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中环a是4至10元杂芳基，其任选地在环碳上被1至3个各自独立地选自由卤基、oh、＝o、cn、c1-c4烷基和c1-c4烷氧基组成的组的基团取代，其中所述c1-c4烷基和所述c1-c4烷氧基各自任选地被1至3个各自独立地选自由卤基、oh和cn组成的组的基团取代。
21.如权利要求2-12中任一项所述的化合物，其中环a是4至10元杂芳基，其任选地在环碳上被1至3个各自独立地选自由d、卤基、oh、＝o、cn、c1-c4烷基和c1-c4烷氧基组成的组的基团取代，其中所述c1-c4烷基和所述c1-c4烷氧基各自任选地被1至3个各自独立地选自由卤基、oh和cn组成的组的基团取代。
22.如权利要求2-10中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式iiia：
23.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式iii：
24.如权利要求22或23所述的化合物，其中环b是c3-c8环烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自由卤基、oh、＝o、cn、c1-c4烷基和c1-c4烷氧基组成的组的基团取代，其中所述c1-c4烷基和所述c1-c4烷氧基各自任选地被1至3个各自独立地选自由卤基、oh和cn组成的组的基团取代。
25.如权利要求22或23所述的化合物，其中环b是c3-c8环烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自由d、卤基、oh、＝o、cn、c1-c4烷基和c1-c4烷氧基组成的组的基团取代，其中所述c1-c4烷基和所述c1-c4烷氧基各自任选地被1至3个各自独立地选自由卤基、oh和cn组成的组的基团取代。
26.如权利要求22或23所述的化合物，其中环b是4至10元杂环基，其任选地在环碳上被1至3个各自独立地选自由卤基、oh、＝o、cn、c1-c4烷基和c1-c4烷氧基组成的组的基团取代，其中所述c1-c4烷基和所述c1-c4烷氧基各自任选地被1至3个各自独立地选自由卤基、oh和cn组成的组的基团取代。
27.如权利要求22或23所述的化合物，其中环b是4至10元杂环基，其任选地在环碳上被1至3个各自独立地选自由d、卤基、oh、＝o、cn、c1-c4烷基和c1-c4烷氧基组成的组的基团取代，其中所述c1-c4烷基和所述c1-c4烷氧基各自任选地被1至3个各自独立地选自由卤基、oh和cn组成的组的基团取代。
28.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中r2选自由甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基组成的组，所述基团中的每一者任选地被1至4个各自独立地选自由卤基、oh、cn和5至6元杂芳基组成的组的基团取代。
29.如权利要求2-10中任一项所述的化合物，其中r2选自由甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基组成的组，所述基团中的每一者任选地被1至4个各自独立地选自由d、卤基、oh、cn和5至6元杂芳基组成的组的基团取代。
30.如权利要求1至21、28和29中任一项所述的化合物，其中r3选自由h、c1-c4烷基、c3-c8环烷基和4至10元杂环基组成的组，其中所述c1-c4烷基、所述c3-c8环烷基和所述4至10元杂环基各自任选地被1至3个各自独立地选自卤基和oh的基团取代(如果r3是4至10元杂环基，则在环碳上取代)。
31.如权利要求2-21、28和29中任一项所述的化合物，其中r3选自由h、d、c1-c4烷基、c3-c8环烷基和4至10元杂环基组成的组，其中所述c1-c4烷基、所述c3-c8环烷基和所述4至10元杂环基各自任选地被1至3个各自独立地选自由d、卤基和oh组成的组的基团取代(如果r3是4至10元杂环基，则在环碳上取代)。
32.如权利要求1至21、28和29中任一项所述的化合物，其中r3选自由h、甲基、乙基、环丙...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·威尔逊，N·小比弗科，N·布鲁杰孟，J·L·金，E·佩罗拉，P·D·拉姆斯登，R·瓦加斯，S·M·翁劳斯基，
申请(专利权)人：缆图药品公司，
类型：发明
国别省市：
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