【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请要求享有2020年12月11日提交的美国临时申请号63/124,543的优先权权益，该申请通过引用以其全部内容并且出于所有目的结合在此。
技术介绍
1、许多致命性神经退行性疾病，包括朊病毒疾病如克雅氏(creutzfeldt-jakob)病(cjd)、阿尔茨海默病(ad)、帕金森病(pd)、额颞痴呆(ftd)和肌萎缩性侧索硬化(als)，其特征在于由蛋白质错误折叠引起的毒性，并且被称为蛋白错误折叠神经退行性疾病(pmnd)。涉及这些疾病的蛋白质错误折叠并且形成各种尺寸的聚集体。这些聚集体中的一些对神经元是高毒性的，一种也被称为蛋白毒性的现象。蛋白质聚集体还可以展现“朊病毒样”特性，在某种意义上，它们从细胞传播至细胞并且充当种子以扩增细胞内的错误折叠和聚集过程。此类毒性错误折叠蛋白包括cjd中的朊病毒蛋白prp，ad中的aβ和tau；pd中的α-突触核蛋白和tau；ftd中的tau、tdp-43和c9orf72；als中的sod1、tdp43、fus和c9orf72。pd属于更广泛的称为突触核蛋白病的疾病组，其特征在于错误折叠的α-突触核蛋白聚集物的累积。路易体痴呆和多系统萎缩也是突触核蛋白病。ftd属于称为tau蛋白病的另一组pmnd，该组还包括慢性创伤性脑病(cte)和进行性核上性麻痹(psp)。还存在涉及蛋白质错误折叠的非神经疾病，如糖尿病，其中蛋白质iapp和胰岛素原形成对胰腺β细胞有毒的蛋白质聚集体，以及由甲状腺素运载蛋白(ttr)淀粉样变性(attr)引起的心肌病。主要地在外周神经中的ttr淀粉样沉积物引起多发性
2、对神经毒性的机制知之甚少阻碍了pmnd的有效疗法的开发。为了研究此类机制，已经开发了使用错误折叠和毒性朊病毒蛋白(tprp)的模型，并且特别是tprp在细胞培养物中和在脑内注射后可重复地诱导神经元死亡1。tprp诱导超过60％的培养的神经元在纳摩尔浓度下死亡，而朊病毒蛋白的天然折叠的对应物ntprp则不是这样。因此，该模型提供了用于研究与蛋白质毒性相关的神经元死亡的机制的高效系统，其广泛适用于蛋白质错误折叠疾病。因此，如在此所证明的，基于tprp的研究促进了用于治疗破坏性神经退行性疾病和涉及特定细胞类型死亡的其他疾病的新的神经保护性方法的开发。
技术实现思路
1、在此特别地提供了可以抑制nad消耗和/或增加nad合成的新的化合物。
2、在一方面，提供了具有化学式(x)的结构的化合物，
3、或其药学上可接受的盐。
4、环a是取代的或未取代的杂芳基。
5、w是-cr1＝或-n＝。
6、l1是键、取代的或未取代的亚烷基、或取代的或未取代的杂亚烷基。
7、l2是-s(o)2-或-c(o)-。
8、r1是氢、-cx13、-chx12、-ch2x1、-ocx13、-och2x1、-ochx12、-cn、-or1a、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基。
9、r10独立地是卤素、-cx13、-chx12、-ch2x1、-ocx13、-och2x1、-ochx12、-cn、-or1a、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基。
10、p是0至3的整数。
11、x1是-f、-br、-cl、或-i。
12、r1a是氢、或取代的或未取代的烷基。
13、每个r2a和r2b独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、或取代的或未取代的杂环烷基；或r2a和r2b与氮原子一起形成取代的或未取代的杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基。
14、在实施例中，该化合物具有化学式(xi)或(xi’)的结构，
15、
16、其中
17、w1a是-n＝或-cr3c＝；
18、w1b是-nh-、或-cr3ar3c-；以及
19、每个r3a、r3b、以及r3c独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；
20、其条件是当w1a是-cr3c＝并且r3c是氢时，则r2a和r2b与氮原子一起形成取代的或未取代的杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基。
21、在实施例中，该化合物具有化学式(xii)的结构，
22、
23、其中
24、l1是键或-nh-(ch2)n-；
25、n是1至3的整数；
26、zl是0至4的整数；
27、r3独立地是氢、卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；以及
28、每个r10a、r10b、以及r10c独立地是氢、卤素、-cx13、-chx12、-ch2x1、-ocx13、-och2x1、-ochx12、-cn、-or1a、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基。
29、在实施例中，该化合物具有化学式(xiii)的结构，
30、
31、其中
32、w1是-n＝或-ch＝；
33、w2是-n＝或-cr4＝；
34、每个r3、r4和r5独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；以及
35、每个r10a、r10b、和r10c独立地是氢、卤素、-cx13、-chx12、-ch2x1、-ocx13、-och2x1、-ochx12、-cn、-or1a、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基；
36、其条件是当r1是氢时，则r2a和r2b与氮原子一起形成取代的或未取代的杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基。
37、在实施例中，该化合物具有化学式(xiv)或(xv)的结构，
38、
39、其中
40、w3是-s-或-o-；
41、r3是氢、卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；并且
42、每个r10a、r10b、以及r10c独立地是氢、卤素、-cx13、-chx12、-ch2x1、-ocx13、-och2x1、-ochx12、-cn、-or1a、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有式(X)结构的化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中L1是键、未取代的C1-C4亚烷基、或未取代的2至4元杂亚烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，所述化合物具有式(XI)或(XI’)的结构，
5.根据权利要求4所述的化合物，其中，R3A是取代的或未取代的C5-C6环烷基、取代的或未取代的苯基、或取代的或未取代的吡啶基。
6.根据权利要求4至5中任一项所述的化合物，其中，所述化合物具有式(XI-a)、(XI’-a)、(XI-b)、(XI-c)、(XI-d)、(XI-e)、(XI-f)或(XI-g)的结构：
7.根据权利要求4至6中任一项所述的化合物，其中，R3B是氢或-CH3。
8.根据权利要求4至7中任一项所述的化合物，其中，z是0至2的整数；并且R4是-F、-Br、-Cl、-OH、-OCH3、-NH2、-N(CH3)2、或-NO2。
9.根据权利要求4至8中任一项所述的化合物，其中R2A和R
10.根据权利要求4至8中任一项所述的化合物，其中R2A和R2B与连接到其上的氮一起形成
11.根据权利要求4至8中任一项所述的化合物，其中R2A和R2B中的一个是氢，并且R2A和R2B中的另一个是
12.根据权利要求4至8中任一项所述的化合物，其中R2A和R2B与连接到其上的氮一起形成
13.根据权利要求12所述的化合物，其中，R6是-H、
14.根据权利要求4至13中任一项所述的化合物，其中，R1是-CH3、
15.根据权利要求6至14中任一项所述的化合物，其中，每个R10A、R10B和R10C独立地是氢、卤素或-CH3。
16.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，所述化合物具有式(XII)的结构，
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R2A和R2B与连接到其上的氮一起形成
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R2A和R2B与连接到其上的氮一起形成
19.根据权利要求17所述的化合物，其中，所述化合物具有式(XII-a)或(XII-b)的结构：
20.根据权利要求17所述的化合物，其中，所述化合物具有式(XII-c)的结构：
21.根据权利要求20所述的化合物，其中，R6是-H、
22.根据权利要求16至21中任一项所述的化合物，其中R1是-CH3。
23.根据权利要求16至22中任一项所述的化合物，其中，每个R6A、R7A、R7B、R7C和R7D独立地是氢、或-CH3。
24.根据权利要求16至23中任一项所述的化合物，其中R7A、R7B、R7C和R7D中的两个独立地是氢，而另外两个是-CH3。
25.根据权利要求16至22中任一项所述的化合物，其中，R3是氢、卤素、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的吗啉基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的2-6元杂烷基。
26.根据权利要求16至25中任一项所述的化合物，其中，R3是氢、卤素、
27.根据权利要求6至26中任一项所述的化合物，其中每个R10A、R10B和R10C独立地是氢、卤素或-CH3。
28.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，所述化合物具有式(XIII)的结构：
29.根据权利要求28所述的化合物，其中，R2A和R2B与连接到其上的氮一起形成
30.根据权利要求28至29中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(XIII-a)、(XIII-b)或(XIII-c)：
31.根据权利要求28至29中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(XIII-d)、(XIII-e)或(XIII-f)：
32.根据权利要求28至31中任一项所述的化合物，其中：
33.根据权利要求28至32中任一项所述的化合物，其中R6是-H、
34.根据权利要求28至33中任一项所述的化合物，其中R1是-CH3。
35.根据权利要求28至34中任一项所述的化合物，其中每个R10A、R10B和R10C独立地是氢、卤素或-CH3。
36.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，所述化合物具有式(XIV)或(XV)的结构：
37.根据权利要求36所述的化合物，其中R2A和R2B与连接到其上的氮一起形成
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【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种具有式(x)结构的化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中l1是键、未取代的c1-c4亚烷基、或未取代的2至4元杂亚烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，所述化合物具有式(xi)或(xi’)的结构，
5.根据权利要求4所述的化合物，其中，r3a是取代的或未取代的c5-c6环烷基、取代的或未取代的苯基、或取代的或未取代的吡啶基。
6.根据权利要求4至5中任一项所述的化合物，其中，所述化合物具有式(xi-a)、(xi’-a)、(xi-b)、(xi-c)、(xi-d)、(xi-e)、(xi-f)或(xi-g)的结构：
7.根据权利要求4至6中任一项所述的化合物，其中，r3b是氢或-ch3。
8.根据权利要求4至7中任一项所述的化合物，其中，z是0至2的整数；并且r4是-f、-br、-cl、-oh、-och3、-nh2、-n(ch3)2、或-no2。
9.根据权利要求4至8中任一项所述的化合物，其中r2a和r2b与连接到其上的氮一起形成
10.根据权利要求4至8中任一项所述的化合物，其中r2a和r2b与连接到其上的氮一起形成
11.根据权利要求4至8中任一项所述的化合物，其中r2a和r2b中的一个是氢，并且r2a和r2b中的另一个是
12.根据权利要求4至8中任一项所述的化合物，其中r2a和r2b与连接到其上的氮一起形成
13.根据权利要求12所述的化合物，其中，r6是-h、
14.根据权利要求4至13中任一项所述的化合物，其中，r1是-ch3、
15.根据权利要求6至14中任一项所述的化合物，其中，每个r10a、r10b和r10c独立地是氢、卤素或-ch3。
16.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，所述化合物具有式(xii)的结构，
17.根据权利要求16所述的化合物，其中r2a和r2b与连接到其上的氮一起形成
18.根据权利要求17所述的化合物，其中r2a和r2b与连接到其上的氮一起形成
19.根据权利要求17所述的化合物，其中，所述化合物具有式(xii-a)或(xii-b)的结构：
20.根据权利要求17所述的化合物，其中，所述化合物具有式(xii-c)的结构：
21.根据权利要求20所述的化合物，其中，r6是-h、
22.根据权利要求16至21中任一项所述的化合物，其中r1是-ch3。
23.根据权利要求16至22中任一项所述的化合物，其中，每个r6a、r7a、r7b、r7c和r7d独立地是氢、或-ch3。
24.根据权利要求16至23中任一项所述的化合物，其中r7a、r7b、r7c和r7d中的两个独立地是氢，而另外两个是-ch3。
25.根据权利要求16至22中任一项所述的化合物，其中，r3是氢、卤素、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的吗啉基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的2-6元杂烷基。
26.根据权利要求16至25中任一项所述的化合物，其中，r3是氢、卤素、
27.根据权利要求6至26中任一项所述的化合物，其中每个r10a、r10b和r10c独立地是氢、卤素或-ch3。
28.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，所述化合物具有式(xiii)的结构：
29.根据权利要求28所述的化合物，其中，r2a和r2b与连接到其上的氮一起形成
30.根据权利要求28至29中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(xiii-a)、(xiii-b)或(xiii-c)：
31.根据权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯·D·班尼斯特，科琳娜·拉斯梅萨斯，M·周，妮科尔·肯尼迪，
申请(专利权)人：佛罗里达大学研究基金会公司，
类型：发明
国别省市：
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