制备(4,5)-反式-**唑烷的新方法技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及通过用强碱异构化，从相应的顺式化合物来制备式（Ⅰ）（４、５）－反式－２－氧－＊唑烷的方法，其中Ｒ↑［１］为α－氨基酸的特征基，Ｒ↑［２］为烷基并且Ｒ↑［３］为氢，胺，酰胺或尿烷保护基或式－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↑［４］基，其中Ｒ↑［４］代表烷基或一个或多个彼此由一个或多个酰胺键连接的α－氨基酸。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及从相应的顺式化合物制备(4，5)-反式-噁唑烷的新方法。尤其，本专利技术涉及制备式(I)(4，5)-反式-2-氧-噁唑烷的方法 其中R1为α-氨基酸的特征基，R2为烷基并且R3为氢，胺，酰胺或尿烷保护基或式-C(O)-R4基，其中R4代表烷基或一个或多个彼此通过一个或多个酰胺键连接的α-氨基酸。这些化合物在制备β-氨基羧酸衍生物中是重要的中间体，它们是制备药理活性物质，尤其是那些适于治疗病毒感染，降低血压和控制肿瘤物质的基础构件。Herranz等人(J.Org.Chem.(1990)55，2232-2234)描述了利用三甲基硅保护的氰基醇合成(2S，3R)-3-氨基-2-羟基-苯基丁酸来制备贝他定和阿码他定Patel等人(J.Med.Chem.(1993)36，2431-2447)描述了利用激活的酮来制备血管紧张肽原酶抑制剂。在合成2-氧-噁唑烷中间体中，要求通过层析和结晶充分加工处理相应的前体。例如，Melon等人(Bull.Soc.Chim.Fr.(1992)129，585-593)描述了制备(4，5)-反式-2-氧-噁唑烷的进一步的合成路线。现在，意外地发现本专利技术方法可得到具有高度立体选择性的反式构型的式(I)化合物。本专利技术方法包括通过强碱的方法，将(4，5)-顺式-2-氧-噁唑烷酮转变成相应的(4，5)-反式-2-氧-噁唑烷酮。详细地说，该方法涉及通过强碱的方法将式(II)(4，5)-顺式-2-氧-噁唑烷的异构化 其中R1为α-氨基酸，尤其α-氨基羧酸的特征基，R2为烷基并且R3为氢，胺，酰胺或尿烷保护基或式-C(O)-R4基其中R4代表烷基或一个或多个彼此通过一个或多个酰胺键连接的α-氨基酸，得到式(I)化合物 其中式(I)中的R1，R2和R3如上定义。优选的方法是将上述式(II)(4，5)-顺式-2-氧-噁唑烷异构化，其中R1为α-氨基羧酸的特征基，R2为低级烷基并且R3为氢或苄基，苯甲酰基，乙酰基或烯丙基。尤其优选的方法是将上述式(II)(4，5)-顺式-2-氧-噁唑烷异构化，其中R1为天然或合成α-氨基羧酸的特征基，例如苄基，环己基甲基或苯基，R2为低级烷基并且R3为氢。例如，本专利技术方法适于制备(4S，5R)-4-苄基-2-氧-噁唑烷-5-羧酸甲酯和(4S，5R)-4-环己基甲基-2-氧-噁唑烷-5-羧酸甲酯。通常在-20℃-+80℃，优选在+20℃-+45℃的温度下进行反应。本专利技术方法中所使用的碱主要为强碱，如碱金属或碱土金属的醇化物，即醇化物，其中烃链包含如关于R2所述的烷基，锂，钠或钾的氨基化物，烷基锂化合物或烷基镁卤化物。甲醇钠或叔丁醇钾是优选的。本领域技术人员从技术说明中会知道怎样制备用作起始物质的相应的顺式-2-氧-噁唑烷或相应的顺式/反式-2-氧-噁唑烷混合物并且，例如，在欧洲专利申请EP0635493中描述了该制备方法。因此，例如，通过α-羟基-β-氨基酸酯与相应的羧基化试剂反应，可制备顺式-2-氧-噁唑烷。例如顺式-2-氧-噁唑烷用于合成HW蛋白酶抑制剂。在本领域任一技术人员都熟知的惰性溶剂中进行该方法。术语“惰性溶剂”指在所述反应条件下为惰性的溶剂。例如，可使用溶剂如甲苯，四氢呋喃(THF)、或与R2基相应的醇。在本专利技术范围内，术语“α-氨基酸的特征基”指天然或合成α-氨基羧酸H2NCH(R1)COOH中的R1基。例如，天然α-氨基羧酸中的R1基为甲基(在丙氨酸中)，异丙基(缬氨酸)，仲丁基(亮氨酸)，甲硫基乙基(甲硫氨酸)，苄基(苯丙氨酸)，3-吲哚基甲基(色氨酸)，羟甲基(丝氨酸)，1-羟乙基(苏氨酸)，巯甲基(半胱氨酸)，对-羟基苄基(酪氨酸)，氨基甲酰基甲基(天冬酰胺)，氨基甲酰基乙基(谷氨酸)，4-氨基丁基(赖氨酸)，3-胍基丙基(精氨酸)和5-咪唑基甲基(组氨酸)。在合成α-氨基或氨酸羧酸中将环己基甲基和苯基看作R1基的实例。因此，R1包括烷基，优选低级烷基，以及芳基，烷氧基和芳烷基。术语“烷基”单指或合指含有1-24，优选1-12个碳原子的环状，支链或直链单价烃基。术语“低级烷基”包含具有1-8，优选1-4个碳原子的直链或支链饱和烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基等。术语“烷氧基”单指或并指烷基醚基或低级烷基醚基，其中术语烷基或低级烷基具有上述含义，例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等。术语“芳基”单指或并指带有或不带有一个或多个选自烷基，烷氧基，卤素，羟基，氨基，硝基，硫等取代基的苯基或萘基，例如，苯基，对甲苯基，4-甲氧基苯基，4-叔丁氧基苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，4-羟苯基，1-萘基，2-萘基等。术语“芳烷基”单指或并指上述烷基，其中由上述芳基取代氢原子。其实例为苄基，2-苯乙基等。例如，胺，酰胺或尿烷保护基包括如苄基，苯甲酰基，烯丙基，乙酰基或叔丁氧基羰基。术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。如果需要，用适宜的分离或纯化方法，例如通过过滤，提取，结晶，柱层析，制备型HPLC，薄层层析或这些方法的联合或其它由技术说明中已知的方法，将按照本专利技术方法得到的化合物分离和纯化。例如，在合成紫杉酚中，按上述方法制备的化合物可用于合成药用化合物。Magnus和Pye(J.Chem.Soc.Chem.Commun.，(1995)1933-1934)描述了用于制备紫杉酚衍生物的反应系列。这里通过本专利技术化合物简单的酯化作用，可诱导产生在环系A上紫杉酚的侧链。其中在一个反应步骤中，得到正确的立体化学。下列实施例说明本专利技术。实施例1制备(4S，5R)-4-苄基-2-氧-噁唑烷-5-羧酸甲酯将70.0g 4-苄基-2-氧-噁唑烷-5-羧酸甲酯的(4S，5S)-和(4S，5R)-异构体混合物(92∶8)的溶液和在700ml THF中的7.0g叔丁醇钾在20℃下搅拌4小时并在45℃下搅拌2小时，将溶液用半饱和氯化钠溶液洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤并将滤液蒸发得到68g(97％)95％的(4S，5R)-4-苄基-2-氧-噁唑烷-5-羧酸甲酯(薄层层析(SiO2，乙酸乙酯Rs0.5)。实施例2制备(4S，5R)-4-环己基甲基-2-氧-噁唑烷-5-羧酸甲酯为制备上述化合物，在实施例1条件下，将通过氢化(4S，5R)-4-苄基-2-氧-噁唑烷-5-羧酸甲酯得到的(4S，5S)-4-环己基甲基-2-氧-噁唑烷-5-羧酸甲酯进行反应。得到(4S，5R)-4-环己基甲基-2-氧-噁唑烷-5-羧酸甲酯，产率大约为95％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备（４、５）－反式－２－氧－＊唑烷的方法，该方法包括用强碱的方法，将式（Ⅱ）（４，５）－顺式－２－氧－＊唑烷异构化＊＊＊ （Ⅱ）其中Ｒ↑［１］为α－氨基酸的特征基，Ｒ↑［２］为烷基并且Ｒ↑［３］为氢，胺，酰胺或尿烷保护 基或式－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↑［４］基，其中Ｒ↑［４］代表烷基或一个或多个彼此通过一个或多个酰胺键连接的α－氨基酸，得到式（Ⅰ）化合物＊＊＊ （Ⅰ）其中式（Ⅰ）中的Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］如上定义。

【技术特征摘要】
CH 1995-11-6 3131/951.制备(4、5)-反式-2-氧-噁唑烷的方法，该方法包括用强碱的方法，将式(II)(4，5)-顺式-2-氧-噁唑烷异构化其中R1为α-氨基酸的特征基，R2为烷基并且R3为氢，胺，酰胺或尿烷保护基或式-C(O)-R4基，其中R4代表烷基或一个或多个彼此通过一个或多个酰胺键连接的α-氨基酸，得到式(I)化合物其中式(I)中的R1，R2和R3如上定义。2.权利要求1的方法，其中R1为α-氨基羧酸的特征基，R2为低级烷基并且R3为氢或苄基，乙酰基，苯甲酰基或烯丙基。3.权利要求2的方法，其中R1为天然或合成α-氨基羧酸的...

【专利技术属性】
技术研发人员：H希勒彼特，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]