【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，涉及贝前列素钠的制备方法，具体涉及贝前列素钠中间体及其制备方法。
技术介绍
1、贝前列素钠(商品名dorner)属于前列环素衍生物，化学名称为(±)-2,3,3a,8b-四氢-2-羟基-1-(3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基)-1h-环戊并[b]苯并呋喃-5-丁酸钠，是由日本toray industries,inc.开发的抗血小板药物。
2、贝前列素是第一个生物学稳定具有口服活性的前列环素类似物，1992年贝前列素(beraprost)获得日本批准作为慢性动脉闭塞的药物在日本上市。贝前列素以外消旋体的形式用于治疗肺动脉高血压(pah)已被美国fda批准进入ⅱ期临床，2007年toray和astellas公司(前yamanouchi公司)的贝前列素钠缓释片(careload la)在日本获批用于治疗pah，成为前列环素类药物中第1个缓释剂。贝前列素钠是前列环素(pgi2)的衍生物，是花生四烯酸在体内代谢的最终产物，具有强力抑制血小板凝集和血管扩张的作用。
3、内源性pgi2主要由血管内皮细胞合成，是花生四烯酸(aa)的代谢产物。aa通过环氧酶(cox-1或cox-2)代谢成不稳定的前列腺素h2(pgh2)。pgh2是5种主要前列腺素的共同前体，包括血栓素a2(txa2)、前列腺素d2(pgd2)、前列腺素e2(pge2)，pgi2和前列腺素f2a(pgf2a)。pgi2性质不稳定，经静脉注射后血浆半衰期短，约2min。pgi2与前列环素膜(ip)受体特异性结合。ip受体在血
4、贝前列素钠是一种外源性的前列环素类似物，与内源性前列环素结构相似，空腹吸收迅速，化学性质稳定，30min后达峰浓度，清除半衰期约35～40min。贝前列素钠与ip受体特异性结合，提高胞浆内camp浓度，抑制ca2+从胞内释放，发挥舒张血管平滑肌、抑制血小板聚集、抑制细胞增殖及炎症反应并保护血管内皮细胞的作用，从而抵抗tax2引起的缩血管效应，最终舒张肺小动脉，降低肺动脉压力并抑制肺动脉血管重构和原位血栓形成。
5、关于贝前列素钠的制备方法，专利us5202447、jp59134787和jp2003002885描述了贝前列素钠的合成方法(见路线1)，该方法以环戊二烯为起始物，合成步骤多，收率极低。
6、路线1：
7、
8、专利wo2004/005274和jp07238046描述了另一条合成路线(见路线2)，该路线以苯酚为起始物，经过溴化，溴丙烯保护后，与呋喃反应后经重排等一系列反应得到产物，该过程收率较路线1高，但其中1,4-加成反应的收率不高，且其中需要用到四氧化锇等毒性较大化学物质进行双键的断裂氧化，反应对合成人员的安全防护要求高、存在操作不便等缺点。
9、路线2：
10、
11、因此，本领域需要开发一种生产成本低、过程高效、操作方便、适合工业化生产的关键中间体化合物，这种中间体能够适用于贝前列素钠的合成路线。
技术实现思路
1、本专利技术针对现有技术存在的问题，提供了一种反应条件温和、操作简便、安全、产率较高的贝前列素钠的制备方法，并且提供了一种制备贝前列素钠的新的中间体及其制备方法。
2、为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
3、第一方面，本专利技术提供了一种贝前列素钠的制备方法，制备路线如下：
4、
5、*和**同时为r构型，或*和**同时为s构型；当*和**同时为r构型时，***为s构型；当*和**同时为s构型时，***为r构型；
6、其中r1为r1-1r1-2r1-3si-、乙酰基或苯甲酰基，r1-1、r1-2和r1-3独立地选自c1-4烷基或苯基。
7、根据本专利技术的一个实施方式，所述方法的具体步骤包括：
8、(1)溶剂中，碱性条件下，化合物1和化合物14进行反应，生成化合物2；
9、(2)溶剂中，在催化剂的作用下，化合物2发生脱保护反应，生成化合物3；
10、(3)溶剂中，在偶氮二异丁腈的作用下，化合物3和三正丁基烯丙基锡进行反应，生成化合物4；
11、(4)溶剂中，在还原剂的作用下，将化合物4与还原剂进行反应，生成化合物5；
12、(5)溶剂中，在催化剂的作用下，化合物5发生双键移位，生成化合物6；
13、(6)溶剂中，在碱的作用下，将化合物6与羟基保护剂进行反应，生成化合物7；
14、(7)溶剂中，在氧化体系的作用下，化合物7发生双键氧化断裂反应生成化合物8；
15、(8)溶剂中，在碱的作用下，化合物8与化合物15发生反应，生成化合物9；
16、(9)溶剂中，在还原剂的作用下，化合物9发生还原反应，生成化合物10；
17、(10)溶剂中，在碱性条件下，化合物10进行反应，生成化合物11；
18、(11)溶剂中，在碱的作用下，化合物11进行反应，生成化合物12；
19、(12)溶剂中，在氢氧化钠的作用下，化合物12进行反应，生物化合物13，即贝前列素钠。
20、根据本专利技术的一个实施方式，步骤(1)中，所述溶剂为醚类溶剂或酰胺类溶剂；优选地，所述醚类溶剂为四氢呋喃、乙醚或1,4-二氧六环；所述酰胺类溶剂为n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺；
21、根据本专利技术的一个实施方式，步骤(1)中，所述碱为氢氧化钠，二异丙基氨基锂或氢化钠；优选二异丙基氨基锂；所述碱与化合物1的摩尔比为1～1.2:1.0；
22、根据本专利技术的一个实施方式，步骤(1)的反应温度为25℃～40℃。
23、根据本专利技术的一个实施方式，步骤(2)中，所述溶剂为酮类溶剂、醇类溶剂和水中的一种或多种；优选地，所述酮类溶剂为丙酮；所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；进一步优选地，所述溶剂为丙酮与水的混合溶剂；
24、根据本专利技术的一个实施方式，步骤(2)中，所述催化剂为盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸及其吡啶盐、樟脑磺酸，优选为对甲苯磺酸或吡啶对甲苯磺酸盐；所述催化剂与化合物2的摩尔比为0.1～2.0:1.0；
25、根据本专利技术的一个实施方式，步骤(2)的反应温度为30℃～100℃，优选60～80本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种贝前列素钠的制备方法，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
10.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
11.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
12.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
13.一种用于制备贝前列素钠的中间体2，结构如下式所示：
14.权利要求13所述的中间体2的制备方法，包括如下步骤：
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于：
16.一种用于制备贝前列素钠的中间体3，结构如下式所示：
17.权利要求16所
18.根据权利要求16所述的方法，其特征在于：
19.一种用于制备贝前列素钠的中间体4的制备方法，包括如下步骤：
20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于：所述方法具体为，在偶氮二异丁腈的作用下，化合物3和三正丁基烯丙基锡进行反应，生成化合物4；优选地，所述偶氮二异丁腈与化合物3的摩尔比为0.2～0.5:1.0。
...【技术特征摘要】
1.一种贝前列素钠的制备方法，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
10.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
11.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
12.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
【专利技术属性】
技术研发人员：鲁卓敏，章翔宇，王天雨，张宏峰，吴晓川，
申请(专利权)人：广州楷石医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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