【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类式(ⅰi)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
技术介绍
1、ret基因是一个在转染过程中发生重排的原癌基因，并因此而得名，该基因编码一种细胞膜受体酪氨酸激酶，当生长因子与ret的胞外区域结合后，就会触发一系列细胞内的链式化学反应，根据受体所接受的信号，引起细胞的分裂、成熟，进而对器官的发育和组织的稳态发挥相应功能。ret蛋白在几种神经(包括肠道和自主神经系统)的发育等方面发挥重要作用。
2、ret激酶异常激活或突变已经证明与多种肿瘤发生相关，如：家族性甲状腺髓样癌(fmtc)、乳头状甲状腺癌(ptc)、多内分泌性腺瘤形成(men2a和2b)和非小细胞肺癌(nsclc)等。ret选择性抑制剂，如loxo-292、blu-667和ds-5010，已经在临床试验中证明可用于相关ret相关肿瘤的治疗。
3、本专利技术旨在开发一类喹啉衍生物，作为ret抑制剂用于治疗与ret异常激活相关的肿瘤或肠道疾病。
技术实现思路
1、本专利技术提供了式(ⅰi)所示化合物或其药学上可接受的盐，
2、
3、其中，
4、l选自-ch2-、-nr10-和-ch2nr10-；
5、r10选自h和ch3；
6、r11为-och3；
7、r12为-och3；
8、r13选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn和ch3；
9、r14选自h、f、cl、br、i、oh、nh
10、r16选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn和c1-3烷基，所述c1-3烷基任选被1、2或3个r1g取代；
11、r17选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn和ch3；
12、r18选自3,6二氮杂双环[3.1.1]庚烷基、哌嗪基、哌啶基和c1-6烷基，所述3,6二氮杂双环[3.1.1]庚烷基、哌嗪基、哌啶基和c1-6烷基任选被1、2或3个r1h取代；
13、各r19分别独立地选自h、f、cl、br、i和ch3；
14、m选自0、1、2和3；
15、r1d、r1g分别独立地选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn和ch3；
16、r1h分别独立地选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、c1-3烷基、c1-3烷氨基和氧杂环丁烷基，所述c1-3烷基、c1-3烷氨基和氧杂环丁烷基任选被1、2或3个r取代；
17、r分别独立地选自h、f、cl和i。
18、在本专利技术的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，r13选自h和f，其他变量如本专利技术所定义。
19、在本专利技术的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，r14选自h和cf3，其他变量如本专利技术所定义。
20、在本专利技术的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，r16为cf3，其他变量如本专利技术所定义。
21、在本专利技术的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，r17为h，其他变量如本专利技术所定义。
22、在本专利技术的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，r1h选自ch3、ch2ch3、所述ch3、ch2ch3、任选被1、2或3个r取代，其他变量如本专利技术所定义。
23、在本专利技术的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，r1h选自ch3、ch2ch3、ch2cf3、其他变量如本专利技术所定义。
24、在本专利技术的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，r18选自ch2ch3、所述ch2ch3、任选被1、2或3个r1h取代，其他变量如本专利技术所定义。
25、在本专利技术的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，r18选自其他变量如本专利技术所定义。
26、在本专利技术的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自其他变量如本专利技术所定义。
27、本专利技术提供了式(ⅰi)所示化合物或其药学上可接受的盐，
28、
29、其中，
30、l选自-ch2-、-nr10-和-ch2nr10-；
31、r10选自h和ch3；
32、r11为-och3；
33、r12为-och3；
34、r13选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn和ch3；
35、r14选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn和c1-3烷基，所述c1-3烷基任选被1、2或3个r1d取代；
36、r16选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn和c1-3烷基，所述c1-3烷基任选被1、2或3个r1g取代；
37、r17选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn和ch3；
38、r18选自哌嗪基、哌啶基和c1-6烷基，所述哌嗪基、哌啶基和c1-6烷基任选被1、2或3个r1h取代；
39、各r19分别独立地选自h、f、cl、br、i和ch3；
40、r10选自h和ch3；
41、m选自0、1、2和3；
42、r1d、r1g分别独立地选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn和ch3；
43、r1h分别独立地选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、c1-3烷基、c1-3烷氨基和氧杂环丁烷基，所述c1-3烷基、c1-3烷氨基和氧杂环丁烷基任选被1、2或3个r取代；
44、r分别独立地选自h、f、cl和i。
45、在本专利技术的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，r13选自h和f，其他变量如本专利技术所定义。
46、在本专利技术的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，r14选自h和cf3，其他变量如本专利技术所定义。
47、在本专利技术的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，r16为cf3，其他变量如本专利技术所定义。
48、在本专利技术的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，r17为h，其他变量如本专利技术所定义。
49、在本专利技术的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，r1h选自ch3、ch2ch3、所述ch3、ch2ch3、任选被1、2或3个r取代，其他变量如本专利技术所定义。在本专利技术的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，r1h选自ch3、ch2ch3、ch2cf3、其他变量如本专利技术所定义。
50、在本专利技术的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，r18选自ch2ch3、所述ch2ch3、任选被1、2或3个r1h取代，其他变量如本专利技术所定义。
51、在本专利技术的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，r18选自本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(ⅠI)所示化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R13选自H和F。
3.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R14选自H和CF3。
4.根据权利要求1-3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R16为CF3。
5.根据权利要求1-3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R17为H。
6.根据权利要求1-3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1h选自CH3、CH2CH3、所述CH3、CH2CH3、任选被1、2或3个R取代。
7.根据权利要求6所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1h选自CH3、CH2CH3、
8.根据权利要求1或6所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R18选自CH2CH3、所述CH2CH3、任选被1、2或3个R1h取代。
9.根据权利要求8所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R18选自
10.根据权利要求1或9所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单
11.根据权利要求1～7任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐
12.下式所示化合物或其药学上可接受的盐，
13.一种药物组合物，包括治疗有效量的根据权利要求1～12任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。
14.根据权利要求1～12任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求13所述的药物组合物在制备治疗与RET相关疾病的药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.式(ⅰi)所示化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，r13选自h和f。
3.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，r14选自h和cf3。
4.根据权利要求1-3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，r16为cf3。
5.根据权利要求1-3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，r17为h。
6.根据权利要求1-3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，r1h选自ch3、ch2ch3、所述ch3、ch2ch3、任选被1、2或3个r取代。
7.根据权利要求6所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，r1h选自ch3、ch2ch3、
8.根据权利要求1...
【专利技术属性】
技术研发人员：王健松，张杨，罗志波，黄荣新，孙继奎，李婕，伍文韬，黎健，陈曙辉，鲍颖霞，王玮，谢周凡，
申请(专利权)人：广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂，
类型：发明
国别省市：
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