【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及抗癌药物制备，具体涉及一种雷替曲塞的制备方法。
技术介绍
1、雷替曲塞，化学名为n-[5-[n-甲基-n-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-l-谷氨酸，结构式为式1：
2、
3、雷替曲塞是一种喹唑啉叶酸盐类似物，雷替曲塞目前作为新型水溶性胸苷酸合成酶抑制剂，能够通过抑制胸苷酸合成酶导致dna断裂和细胞死亡。雷替曲塞与5-氟尿嘧啶比较较，具有更强的选择性，在晚期结肠直肠癌的治疗中可以代替氟尿嘧啶，已经成为治疗晚期结肠直肠癌的一线药物。
4、目前，雷替曲塞的普遍合成路线为：以5-硝基-2-噻吩甲酸为起始原料，经过酯化、硝基还原后与乙酸酐发生酯化反应，再与硫酸二甲酯在甲醇钠作用下发生甲基化反应，在盐酸中脱保护后再发生酯化反应，酯化反应所得化合物在碱性条件下与6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基喹唑啉-4-酮进行缩合、水解、酰氯化，再与l-谷氨酸二乙酯发生取代反应，得到如下物质，结构式为式2，其碱解酸析后得到雷替曲塞。
5、
6、但是在酸析的过程有部分钠盐没有完全转化为雷替曲塞，残留在粗品中，导致炽灼残渣严重超标。另外，延长酸析的时长，产品发黏或形成凝胶，可滤性差，可滤性差就会导致水滤不干净，残留在水里的钠盐烘干后留在粗品中也会导致炽灼残渣超标。粗品的炽灼残渣高达0.6-1.2％，甚至经过多次处理后精品的炽灼残渣也高达0.1-0.2％左右，严重影响了药品的质量，且经过多次处理后产品的收率低、成本高，不适合工业化大生产。p>
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本专利技术公开了一种雷替曲塞的制备方法。
2、本专利技术所采用的技术方案如下：
3、一种雷替曲塞的制备方法，包括以下步骤：
4、步骤s1，n-[5-[n-甲基-n-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-l-谷氨酸二乙酯进行碱解酸析，得雷替曲塞初品；
5、步骤s2，雷替曲塞初品用丙酮升温溶解，降温析晶，抽滤，洗涤，得雷替曲塞粗品；
6、步骤s3，雷替曲塞粗品精制。
7、进一步的，在步骤s1中，n-[5-[n-甲基-n-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-l-谷氨酸二乙酯加入至纯化水中，控温0～30℃滴加无机碱溶液，滴加完成后，控制反应温度为0～30℃，保温反应1～2h，反应结束后过滤，反应液用非水溶性有机溶剂萃取，水相加入酸调节ph，析出固体后降温析晶，抽滤得雷替曲塞初品。
8、进一步的，在步骤s1中，n-[5-[n-甲基-n-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-l-谷氨酸二乙酯与纯化水的重量比为1:(8～12)；n-[5-[n-甲基-n-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-l-谷氨酸二乙酯与无机碱的重量比为1:(0.1～0.3)，无机碱溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，无机碱溶液浓度为1m。
9、进一步的，在步骤s1中，非水溶性有机溶剂包括卤代烷烃溶剂，所述卤代烷烃溶剂包括二氯甲烷或三氯甲烷。
10、进一步的，在步骤s1中，使用的酸为l-酒石酸，酸析温度范围-10～10℃，酸析时间为5～60min。
11、进一步的，在步骤s2中，将雷替曲塞初品用丙酮升温至30～60℃溶清，控制雷替曲塞初品与丙酮的重量比为1：(3.0～4.5)。降温至10～30℃，析晶1～3h，抽滤，真空干燥得雷替曲塞粗品。
12、进一步的，在步骤s2中，溶解温度范围是40～50℃，降温析晶的温度范围是10～20℃，降温析晶的时间是2～3h。
13、进一步的，在步骤s3中，将雷替曲塞粗品用有机溶剂升温至30～0℃溶清，趁热过滤，将滤液降温至0～20℃，缓慢滴加纯化水，滴完保持0～20℃搅拌1～3h，抽滤，真空干燥得雷替曲塞成品。
14、进一步的，在步骤s3中，雷替曲塞粗品与有机溶剂的重量比为1:(25～55)；有机溶剂和滴加的纯化水的重量比为1:(4～7)；控制溶解温度为30～40℃；降温析晶的时间是2～3h；真空干燥温度为35-40℃。
15、进一步的，在步骤s3中，有机溶剂包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷和乙酸乙酯中一种或多种组合。
16、本专利技术的有益效果如下：
17、1、n-[5-[n-甲基-n-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-l-谷氨酸二乙酯和无机碱进行反应，碱解反应会导致噻吩环与甲酰基的断裂，碱继续作用于噻吩环上的甲基，生成相应的碱盐形式，反应液用非水溶性有机溶剂萃取，水相加入酸调节ph，得雷替曲塞初品，使用l-酒石酸调节ph，l-酒石酸酸性没普遍使用的盐酸强，避免使用盐酸调节ph太低导致雷替曲塞成雷替曲塞盐酸盐；并且在反应中避免了使用醇类试剂，不会引入新的杂质，有利于提高目标物质的纯度，降低了提纯难度。
18、2、丙酮打浆的方式，原理是利用雷替曲塞与丙酮形成溶剂化合物，而没完全转化的钠盐溶于丙酮中除去，从而降低粗品中的炽灼残渣，得到晶型较好的高纯度固体，其炽灼残渣可以控制在0.02％以内，远低于usp标准的0.1％，提高了产品的质量。
19、3、反应路线直接，过程短并且工艺指标易于达成，适合工业化生产。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种雷替曲塞的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种雷替曲塞的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，N-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯加入至纯化水中，控温0～30℃滴加无机碱溶液，滴加完成后，控制反应温度为0～30℃，保温反应1～2h，反应结束后过滤，反应液用非水溶性有机溶剂萃取，水相加入酸调节pH，析出固体后降温析晶，抽滤得雷替曲塞初品。
3.根据权利要求2所述的一种雷替曲塞的制备方法，其特征在于：在步骤s1中，N-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯与纯化水的重量比为1:(8～12)；N-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯与无机碱的重量比为1:(0.1～0.3)，无机碱溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，无机碱溶液浓度为1M。
4.根据权利要求2所述的一种雷替曲塞的制备
5.根据权利要求2所述的一种雷替曲塞的制备方法，其特征在于：在步骤s1中，使用的酸为L-酒石酸，酸析温度范围-10～10℃，酸析时间为5～60min。
6.根据权利要求1所述的一种雷替曲塞的制备方法，其特征在于：在步骤s2中，将雷替曲塞初品用丙酮升温至30～60℃溶清，控制雷替曲塞初品与丙酮的重量比为1：(3.0～4.5)。降温至10～30℃，析晶1～3h，抽滤，真空干燥得雷替曲塞粗品。
7.根据权利要求6所述的一种雷替曲塞的制备方法，其特征在于：在步骤s2中，溶解温度范围是40～50℃，降温析晶的温度范围是10～20℃，降温析晶的时间是2～3h。
8.根据权利要求1所述的一种雷替曲塞的制备方法，其特征在于：在步骤s3中，将雷替曲塞粗品用有机溶剂升温至30～0℃溶清，趁热过滤，将滤液降温至0～20℃，缓慢滴加纯化水，滴完保持0～20℃搅拌1～3h，抽滤，真空干燥得雷替曲塞成品。
9.根据权利要求8所述的一种雷替曲塞的制备方法，其特征在于：在步骤s3中，雷替曲塞粗品与有机溶剂的重量比为1:(25～55)；有机溶剂和滴加的纯化水的重量比为1:(4～7)；控制溶解温度为30～40℃；降温析晶的时间是2～3h；真空干燥温度为35-40℃。
10.根据权利要求8所述的一种雷替曲塞的制备方法，其特征在于：在步骤s3中，有机溶剂包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷和乙酸乙酯中一种或多种组合。
...【技术特征摘要】
1.一种雷替曲塞的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种雷替曲塞的制备方法，其特征在于：在步骤s1中，n-[5-[n-甲基-n-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-l-谷氨酸二乙酯加入至纯化水中，控温0～30℃滴加无机碱溶液，滴加完成后，控制反应温度为0～30℃，保温反应1～2h，反应结束后过滤，反应液用非水溶性有机溶剂萃取，水相加入酸调节ph，析出固体后降温析晶，抽滤得雷替曲塞初品。
3.根据权利要求2所述的一种雷替曲塞的制备方法，其特征在于：在步骤s1中，n-[5-[n-甲基-n-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-l-谷氨酸二乙酯与纯化水的重量比为1:(8～12)；n-[5-[n-甲基-n-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-l-谷氨酸二乙酯与无机碱的重量比为1:(0.1～0.3)，无机碱溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，无机碱溶液浓度为1m。
4.根据权利要求2所述的一种雷替曲塞的制备方法，其特征在于：在步骤s1中，非水溶性有机溶剂包括卤代烷烃溶剂，所述卤代烷烃溶剂包括二氯甲烷或三氯甲烷。
5.根据权利要求2所述的一种雷替曲塞的制备方法，其特征在于：在步骤s1...
【专利技术属性】
技术研发人员：奚红亮，吴蒙，孟电力，许秋泽，李林，张丽，
申请(专利权)人：无锡紫杉药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。